Maîtriser le vieillissement du cerveau en renforçant les lysosomes

Dans une publication parue récemment dans le magazine Science [1], des chercheurs de l’Université de Stanford ont constaté qu’il était possible d’améliorer l’activation des cellules souches neuronales quiescentes en renforçant l’activité des lysosomes. Cette activation est essentielle pour empêcher le déclin physiologique du cerveau et maintenir une activité cérébrale de bonne qualité.

Les cellules souches neuronales servent de réserve pour générer les nouveaux neurones, et doivent donc être préservées en bonne santé pendant de longues périodes. Parmi les différents équilibres à maintenir, l’équilibre des protéines, la protéostasie, est capital, puisque l’accumulation d’agrégats de protéines se fait au cours de nombreuses maladies neurodégénératives [2]. Les mécanismes utilisés par les cellules souches du cerveau pour maintenir cet équilibre ne sont pas bien connus et l’étude a permis de mieux les comprendre.

Que nous montrent les résultats ?

Les chercheurs ont comparé des cellules souches neuronales de souris jeunes et âgées. Ils ont étudié les transcriptomes [3] (l’ensemble des ARN transcrits présents dans les cellules), pour comprendre par quel mécanisme les protéines sont dégradées. Les résultats ont montré que les cellules souches neuronales quiescentes présentaient une forte activité lysosomiale, contrairement aux cellules souches neuronales actives qui présentaient, elles, une forte activité du protéasome. Des expériences plus approfondies du milieu intracellulaire ont montré que la majorité des agrégats protéiques des cellules quiescentes était contenue dans les lysosomes.

Ces observations s’accordent sur le fait que la protéostasie des cellules quiescentes est médiée, en partie, par les lysosomes, de petits organites cellulaires qui éliminent les impuretés des cellules. Les résultats ont aussi montré que les cellules souches quiescentes s’activent moins efficacement chez les souris âgées que chez les souris jeunes.

Modifier l’activité des lysosomes

Ces résultats ont poussé les scientifiques à se questionner sur l’impact qu’une manipulation de l’activité des lysosomes pourrait avoir. Ils ont observé que l’accumulation d’agrégats de protéines entraînait la baisse de la capacité des cellules quiescentes à s’activer. Réciproquement, stimuler la voie des lysosomes augmente l’élimination des agrégats, améliorant ainsi l’activation des cellules souches neuronales quiescentes.

Une application possible pour augmenter l’activité des cellules souches neuronales quiescentes

Les cellules souches neuronales quiescentes, lorsqu’elles sortent de leur état d’hibernation, donnent des cellules souches neuronales actives, qui vont pouvoir proliférer et produire différents types de cellules matures. Avec l’âge, l’activité du lysosome est perturbée, entraînant l’accumulation des agrégats de protéines et affectant l’activation des cellules souches neuronales quiescentes. Renforcer la voie des lysosomes dans les cellules souches quiescentes âgées permettrait de contrecarrer les effets négatifs du déclin de leur activation.

Dans le cadre de la lutte contre le vieillissement, la découverte de cette nouvelle cible pour le maintien de l’équilibre au sein des cellules neuronales pourrait être appliquée à d’autres cellules mammifères âgées pour les rajeunir.

Références :

[1] Leeman et al., Science 359, 1277–1283 (2018).

[2] Justin J. Yerbury, Lezanne Ooi, Andrew Dillin, Darren N. Saunders, Danny M. Hatters, Philip M. Beart, Neil R. Cashman, Mark R. Wilson and Heath Ecroyd. Walking the tightrope: proteostasis and neurodegenerative disease. J. Neurochem. (2016) 137, 489–505.

[3] L. Bryan Ray. Lysosomes keep neuronal stem cells young. Science 359 (6381), 1227-1228.