L’hypothalamus, une nouvelle piste contre le vieillissement ?

Des chercheurs de l’Albert Einstein College of Medecine de New York ont réussi à prouver que l’hypothalamus, une partie du cerveau située dans le système nerveux central, déjà connu pour son rôle dans la croissance et le développement, est grandement responsable du vieillissement. Son étude serait donc un facteur clé pour lutter contre ce phénomène.

Dans cette étude, des hypothalamus de souris ont été étudiés, notamment pour sa réponse immunitaire : il est en effet déjà connu pour son rôle dans l’apparition de symptômes tels que la prise de poids ou l’hypertension, symptômes également associés au vieillissement. De précédentes études avaient prouvé qu’une protéine, la NFkB, et sa kinase modulatrice IKKB, étaient responsables de la réponse immunitaire de l’hypothalamus. En observant des souris d’âges différents, les chercheurs ont remarqué que NFkB n’était pas active dans les hypothalamus des jeunes souris, mais qu’elle commençait à le devenir pour les souris d’âge moyen et que plus la souris était âgée, plus cette protéine était activée.

Par la même occasion, l’équipe a cherché à établir si l’inhibition de NFKb et IKKB pouvait provoquer un effet « anti-âge», ce qu’ils ont été en mesure de prouver après diverses expérimentations d’activation/inhibition de ces deux protéines. En poussant les expériences sur ces activations, les chercheurs ont découvert qu’elles provoquaient en parallèle l’inhibition d’une hormone, la GnRH, dont le rôle est de réguler les hormones sexuelles et la reproduction. Il a donc fallu étudier si cette hormone, liée à NF-kB/IKKB, était responsable du vieillissement.

En injectant de la GnRH dans des souris âgées, les chercheurs en sont arrivés à la conclusion surprenante qu’elle était responsable de la neurogenèse (formation de nouveaux neurones) et ce quel que soit l’âge. Or, le vieillissement est caractérisé, entre autres, par un ralentissement de la neurogenèse ; la GnRH ralentirait donc le vieillissement via la modulation de ce phénomène [1].

Puis, en 2017, ces mêmes chercheurs ont identifié des cellules souches, qui chez la souris âgée, étaient de moins en moins présentes. Afin de mieux comprendre leur rôle dans le vieillissement, les cellules souches ont été retirées chez des modèles de souris, donnant lieu à des résultats sans appel : ces souris vieillissaient beaucoup plus vite et mourraient beaucoup plus rapidement qu’à la normale. L’explication favorisée par l’équipe a été la suivante : les molécules relâchées par ces cellules souches via des exosomes, de petits ARN non codants appelées microRNA (miRNAs), avaient un effet sur le vieillissement. De manière intéressante, lorsque les chercheurs ont injecté ces exosomes directement dans les hypothalamus de deux types de souris (avec des cellules souches et sans cellules souches) d’âge moyen, le vieillissement a été ralenti de manière significative tant sur le plan physique (analyse des tissus, endurance musculaire et coordination) que comportemental (comportement social et capacités cognitives) [2].

En conclusion, ces études ont permis de prouver en étudiant l’hypothalamus qu’il était au cœur de prometteuses pistes pour la lutte contre le vieillissement: inhiber les protéines NF-kB/IKKB afin de maintenir une production de l’hormone GnRh, et comprendre le mode d’action des miRNAs contenus dans les cellules souches permettrait de ralentir le vieillissement.

Sources :

[1] Guo Zhang, Juxue Li, Sudarshana Purkayastha, Yizhe Tang, Hai Zhang, Ye Yin, Bo Li, Gang Liu, and Dongsheng Cai (2013). Hypothalamic programing of systemic aging involving IKKB/NF-kB and GnRH. Nature.

[2] Yalin Zhang, Min Soo Kim, Baosen Jia, Jingqi Yan, Juan Pablo Zuniga-Hertz, Cheng Han and Dongsheng Cai (2017). Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature.

Un QI élevé, un gage de longévité ?

Dans un article publié dans la revue BMJ, des chercheurs de l’Université d’Édimbourg ont réussi à démontrer qu’il existait un lien entre quotient intellectuel (QI) et espérance de vie.  

Pour réaliser cette étude, 32 229 femmes et 33 536 hommes écossais nés en 1936 ont été recrutés et suivis tout au long de leur vie par le Dr. Calvin et son équipe. A l’âge de 11 ans, chaque sujet a passé des tests de QI évaluant ses capacités intellectuelles. Les chercheurs ont ensuite analysé les données sur les causes de leur mort. Ils ont observé que les personnes ayant obtenu des scores élevés aux tests de QI semblaient avoir moins de risques de mourir avant 80 ans de maladies cardio-vasculaires, respiratoires, de démence ou d’AVC. Ainsi, un QI supérieur à la moyenne diminuerait de 24 % le risque d’AVC, de 28 % le risque de maladies respiratoires, et de 25 % le risque de maladie coronarienne. Ces constats étaient identiques chez les femmes et chez les hommes. En revanche,  l’association du suicide et du QI ne montrait aucune relation de proportionnalité chez les sujets féminins. Aussi, les personnes au QI élevé décédaient moins souvent de blessures, de cancers dus au tabagisme (cancer du poumon et de l’estomac essentiellement), de troubles digestifs.

Cette étude n’est pas la seule de ce genre : de multiples autres études ont démontré que les personnes au QI élevé avaient une espérance de vie plus longue. Cependant, aucune n’avait établi de corrélation entre espérance de vie et QI sur un échantillon de population masculine et féminine. D’après les chercheurs du l’Université d’Édimbourg, les personnes avec un QI supérieur à la moyenne auraient tendance à adopter des comportements sécuritaires plus à même de préserver leur vie. De plus, un QI supérieur s’accompagne souvent d’une plus grande réussite, et donc à des conditions de vie plus agréables. Le Pr. Calvin et son équipe expliquent ces résultats par le phénomène de « résilience » qui est la capacité à vivre, à réussir, à se développer en dépit de l’adversité.

« La résilience est la capacité d’une personne ou d’un groupe à se développer bien, à continuer à se projeter dans l’avenir en dépit d’évènements déstabilisants, de conditions de vie difficiles, de traumatismes parfois sévères » (M. Manciaux et coll., 2001, p17).

Les auteurs de l’étude expliquent que l’interprétation de leurs résultats prête à discussion. En effet, ils suggèrent que l’association entre le QI et l’espérance de vie pourrait être également attribuée à des différences génétiques. Ils concluent leur papier en s’exprimant sur le sujet : « Reste à savoir si le QI signale quelque chose de plus profond, et peut-être génétique, dans sa relation avec la longévité ».

Source : Calvin, C. M., Batty, G. D., Der, G., Brett, C. E., Taylor, A., Pattie, A., … & Deary, I. J. (2017). Childhood intelligence in relation to major causes of death in 68 year follow-up: prospective population study. bmj, 357, j2708.

Le BDNF, une molécule qui a le pouvoir de régénérer le cerveau

Le BDNF améliore la mémoire et augmente la plasticité du cerveau

Dans certaines pathologies, la mémoire peut s’altérer au fur et à mesure du temps, et peu à peu, conduire la personne vers un état de démence. Les maladies neuro-dégénératives impliquent presque toujours une dégénérescence neuronale importante au niveau du noyau de Meynert. L’émergence de ces nouvelles affections peut être directement corrélée à l’allongement de l’espérance de vie, et représentent ainsi un problème majeur de santé publique.

La « stratégie neurotrophique » est définie par Christopher Henderson, directeur de recherche au CNRS et à l’INSERM comme : « L’emploi de facteurs neurotrophiques pour aider les neurones à résister au processus pathologique, même lorsque celui-ci n’implique aucune altération du fonctionnement normal des facteurs eux-mêmes » [1]. Les facteurs neurotrophiques (NGF, IGF-1, CNTF, NT-3…) sont des facteurs de croissance de nature protéique. Un bon nombre d’études ont montré qu’ils étaient des médiateurs importants de la plasticité structurale et fonctionnelle du cerveau [2][3]. Outre leur rôle trophique, ils régulent la transmission synaptique, la synaptogénèse,  et permettraient même l’inhibition de l’apoptose [1] [2] [3].

La grande majorité des recherches menées en « stratégie neurotrophique » portent sur la neurotrophine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor), car elle est la plus abondante de notre système nerveux. On la retrouve avec son récepteur TrkB (Tropomyosine-related kinase B) dans les régions neuronales hautement plastiques. Ses facultés de maintien des fonctions neuronales ont été démontrées dans une étude des chercheurs A. H. Nagahara et David A. Merrill [4].

Cette équipe de recherche a testé les effets du BDNF sur des primates et rongeurs en fin de vie ainsi que sur des modèles animaux modifiés génétiquement pour développer la maladie d’Alzheimer. Les résultats obtenus étaient très encourageants quant à la potentielle utilisation du BDNF dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, ou simplement pour favoriser l’apprentissage et la mémoire chez les personnes âgés.

Les pouvoirs étonnants du BDNF sur les cerveaux de modèles animaux

Chez les rats et primates âgés, la transfusion de BDNF a amélioré la régulation de l’expression génique au niveau neuronal et a restauré les signalisations cellulaires. Le BDNF a agi comme un neuroprotecteur en compensant la perte synaptique par une neurogénèse augmentée au niveau du cortex et de l’hippocampe. Chez les animaux transgéniques, le BDNF a véritablement inversé l’atrophie neuronale. L’amélioration des déficiences cognitives était flagrante autant chez les animaux âgés que chez ceux atteints de la maladie d’Alzheimer.

Ces découvertes indiquent que le BDNF exerce un effet protecteur des circuits neuronaux impliqués dans la maladie d’Alzheimer, (même s’il agit à travers des mécanismes indépendants de « la cascade amyloïde »). La stratégie neurotrophique exploitant le potentiel de BDNF mérite une exploration plus poussée pour tenter une application thérapeutique contre les maladies neurodégénératives ou tout simplement pour supplémenter le déclin cognitif rencontré avec l’âge [4].

Sources :

[1] Heyd, D., & Aebischer, P. (1996). Les facteurs neurotrophiques et leurs applications thérapeutiques potentielles.

[2] Faigle, R., & Song, H. (2013). Signaling mechanisms regulating adult neural stem cells and neurogenesis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 1830(2), 2435-2448.

[3] Faigle, R., & Song, H. (2013). Signaling mechanisms regulating adult neural stem cells and neurogenesis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 1830(2), 2435-2448.

[4] Nagahara, A. H., Merrill, D. A., Coppola, G., Tsukada, S., Schroeder, B. E., Shaked, G. M., … & Rockenstein, E. (2009). Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer’s disease. Nature medicine, 15(3), 331.

Les amateurs de café seraient destinés à vivre plus longtemps et en meilleure santé

Les personnes qui consomment chaque jour l’équivalent de trois tasses de café, décafeiné ou non, auraient une espérance de vie plus longue que celles qui n’en consomment pas.

Une vaste étude européenne lie l’espérance de vie et la consommation de café

En ce début de semaine, une étude établissant le lien entre la consommation de café et une espérance de vie plus longue a été publiée dans la revue Annals of Internal Medicine [1]. Cette étude est la plus vaste enquête observationnelle réalisée à ce jour sur le sujet. Durant 16 années consécutives, les chercheurs de l’International Agency for Research on Cancer (IARC) à Lyon, en collaboration avec les chercheurs de l’Imperial College London et ceux d’autres pays européens, ont rassemblé des données observées sur 521 300 individus. Les sujets, âgés de plus de 35 ans, étaient des participants de l’EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). L’EPIC est une enquête européenne dont le but est de comprendre le lien existant entre l’alimentation, les modes de vie et l’apparition des cancers et autres maladies chroniques.

Les chercheurs ont comparé la quantité de café ingérée par jour au taux de mortalité lié à différentes causes. On compte parmi ces causes les maladies cardio-vasculaires, les maladies digestives et les maladies respiratoires, mais aussi les cancers, les suicides et les morts survenues à la suite de tout autre facteur externe, telles que les morts accidentelles. La consommation de café et les habitudes de vie ont été renseignées une seule et une unique fois grâce à un formulaire complété par les sujets eux-mêmes. Sur ce formulaire, les participants ont reporté le nombre de tasses de café consommées en un jour, en une semaine, ou en un mois. Cette quantité a ensuite été convertie en millilitres/jour grâce à des modèles de “tasse type” présentés par les centres où se déroulait l’étude. Les chercheurs ont ensuite réparti les doses de consommation journalière de café en 4 différents quartiles. On distingue ainsi une consommation nulle d’une consommation faible, qui matérialisera le premier quartile. Le second  quartile et le troisième correspondent respectivement à une consommation faible à modérée et une consommation modérée à forte. Le quatrième quartile représente une forte consommation journalière de café. Les informations spécifiques à la prise de café décaféiné ou non ont été recueillies uniquement dans 5 pays. Quant aux causes de décès, elles ont été collectées par différents moyens en fonction des pays : récupération de registres de constats et certificats de décès, ou  encore renseignement pris directement auprès des hôpitaux.

Sans surprise, aucun lien n’a pu être établi entre la consommation de café et le nombre de morts causées par des facteurs externes ou provoquées par suicide. En revanche, après ajustement des données, la mortalité semblait être amoindrie à mesure que la consommation de café augmentait. Ce constat a été observé dans tous les cas pathologiques, pour tous les pays participants à l’étude, et ce, indépendamment du sexe ou du fait que la boisson était caféinée ou décaféinée. D’autre part, la baisse du taux de mortalité dans le cas des maladies circulatoires et du système digestif était encore plus significative.

Une sous-cohorte (n=14 800), choisie par randomisation, a subi des analyses complémentaires. De cette façon, les chercheurs ont pu prendre en compte dans leur étude les variations de biomarqueurs de la fonction hépatique et de l’état inflammatoire selon le nombre de tasses bues. Ces tests sanguins ont également servi à évaluer la sensibilité des sujets à l’insuline, ainsi qu’à visualiser le taux de lipides sanguins.

Boire du café améliore certaines fonctions biologiques et diminue le risque de mortalité

Dans leurs résultats, les chercheurs ont ainsi noté que les grands consommateurs de café avaient des taux plus bas ALP2, ALT3, AST3, et GGT4, mais des taux plus élevés d’albumine [5]. Pour les femmes seulement, la forte consommation de café était corrélée avec des taux faible de CRP [6], de HbA1c [7], et de Lp(a) [8] et une haute concentration de HDL-C [9].

D’autre part, les chercheurs expliquent que la découverte de cette relation de proportionnalité inverse entre la mortalité et la consommation de café n’est pas sans antécédents. Effectivement, d’autres investigations avaient été menées aux Etats-Unis et au Japon et avaient abouti à cette même conclusion [2] [3] [4] [5] [6]. Aussi, l’étude du IARC a montré une forte diminution de la mortalité dans le cas des maladies hépatiques. Précédemment, des études ont amené une conclusion  semblable : la caféine pourrait avoir un effet anti-fibrogénique sur les hépatocytes et sur les cellules stellaires hépatiques en réduisant leur prolifération, en stimulant l’apoptose et en inhibant l’adhésion cellulaire [7] [8]. Le café est connu pour empêcher la progression de la stéatose hépatique en réduisant l’accumulation lipidique, le stress oxydatif et l’inflammation dans le foie [9]. Il aurait également un effet bénéfique sur la fonction hépatique des patients atteints d’hépatite C [10].

Concernant l’association inverse entre la consommation de café et la mortalité des maladies du système circulatoire, les résultats sont en parfaite cohérence avec l’étude du  National Institutes of Health-AARP datant de 2012 [2]. Dans ce cas de figure, la corrélation est plus forte pour les femmes que pour les hommes. La différence entre les deux sexes pourrait provenir du fait que le risque de mortalité des maladies cérébro-vasculaires est diminué par la consommation de café.  Par ailleurs, une étude a montré que l’incidence des accidents vasculaires cérébraux se trouve diminuée chez les femmes qui ont l’habitude de boire du café [11] [12]. De même l’analyse du taux de HDL-C par les chercheurs du IARC montre bien une augmentation chez la femme consommatrice de café. En revanche, ce n’est pas le cas chez l’homme. Il existe d’ailleurs un lien avéré entre une haute concentration de HDL-C et la diminution du risque d’AVC et d’autres maladies circulatoires [13]. En outre, les concentrations de Lp(a), CRP, et des HbA1, qui sont directement proportionnelles à la survenue de maladies cardiovasculaires, ont tendance à diminuer en fonction de la consommation de café, mais chez la femme seulement. Finalement, concernant les maladies du système circulatoire, la différence du taux de mortalité entre femmes et hommes, pourrait s’expliquer par les effets plus ou moins bénéfiques du café sur les fonctions métaboliques et inflammatoires qui peuvent différer selon le genre.

Malgré tous ces effets bénéfiques, les chercheurs de l’étude ont observé parmi la population féminine une relation de proportionnalité entre la consommation du café et l’augmentation générale du taux de mortalité dans les cancers. Ce résultat est influencé par une augmentation significative du taux de mortalité dans les cas de cancers ovariens. Mais d’après les chercheurs, il n’y a pas d’hypothèse valable expliquant pourquoi le café pourrait favoriser la mort dans ce type de cancer. Les chercheurs du IARC et de l’Imperial College London suggèrent que ce résultat pourrait être fallacieux, et qu’il requiert une étude plus profonde qui explore le niveau d’implication de la consommation de café dans le cancer des ovaires. Cette relation de proportionnalité avait déjà été observée [14], tandis que d’autres études avaient démontré le contraire [15] [16] [17].

Concernant les cas de suicides, le nombre de morts semble proportionnellement inverse à la consommation de café, mais ce fait n’est observable que pour les hommes. De plus, la diminution du taux de suicide en fonction d’une consommation croissante de café avaient déjà été observée dans une cohorte de la Nurses’ Health Study II (NHS II) [2], une étude finlandaise a cependant montré le contraire [18]. Par ailleurs, l’étude européenne n’a compté que 418 suicides, ce qui est un nombre dérisoire compte tenu de la taille de l’échantillon. Cela peut probablement remettre en cause cette dernière conclusion. Les chercheurs ont par ailleurs spécifié qu’ils manquaient d’informations (prise de psychotropes, suivi psychiatrique, état névrotique…) concernant ces cas spécifiques, ce qui ne permet pas de pencher en faveur d’une quelconque hypothèse.

Le café contient des substances aux multiples bienfaits pour la santé   

En conclusion, cette étude se révèle très intéressante de par sa durée et de par sa vaste étendue. En effet, la taille importante de l’échantillon diminue la probabilité que les résultats soient biaisés. Aussi, l’exploration au niveau international permet d’intégrer à l’étude plusieurs habitudes alimentaires et différents modes de vie, même si corollairement, il reste possible que ces mêmes facteurs aient pu contaminer les résultats. Pour illustrer ce propos, il faut savoir que seulement cinq pays ont considéré le taux de caféine contenu dans la boisson. Néanmoins, dans les analyses faites sur la sous-cohorte (n=14 800) les résultats ont été affinés [1], et la différence entre boisson caféinée ou décaféinée a été prise en compte. Les résultats ont été montré cohérents vis-à-vis de ceux obtenus sur l’ensemble de l’échantillon (n = 521 300). De plus, il existe un biais de suivi : l’importance de la consommation et les habitudes n’ont été renseignées qu’une unique fois.

En définitive, les résultats sont vraisemblablement très proches d’une réalité biologique : une ou des substances contenues dans le café permettent un allongement de l’espérance de vie. Reste à expliquer quelles sont ces substances et à définir comment elles agissent sur l’organisme.

Quant à la caféine, il est possible qu’elle ait un rôle dans l’amélioration de la santé, mais elle n’est certainement pas la seule responsable, car les résultats de l’étude sont indépendants du taux de caféine. A titre indicatif, le café est riche en antioxydants, et notamment en polyphénols. Les antioxydants ont le pouvoir de protéger l’organisme des radicaux libres produits lors de l’oxydation et qui contribuent au vieillissement. Serait-il possible que les propriétés gérontoprotectrices du café proviennent de sa teneur en antioxydants ?

* Reference category was merged with low consumption (quartile 1) due to low case numbers among nonconsumers.

* Based on country-specific quartiles of coffee consumption after exclusion of nonconsumers. Quartile cutoffs were 500, 900, and 1300 mL/d in Denmark; 150, 280, and 450 mL/d in France; 261, 395, and 580 mL/d in Germany; 70, 140, and 240 mL/d in Greece; 60, 92, and 138 mL/d in Italy; 375, 500, and 750 mL/d in the Netherlands; 300, 420, and 540 mL/d in Norway; 50, 105, and 196 mL/d in Spain; 300, 400, and 601 mL/d in Sweden; and 83, 380, and 488 mL/d in the United Kingdom.

Lexique :

1. L’ajustement statistique consiste à corriger un résultat des effets parasites induits par des covariables qui influencent aussi le critère de jugement, qui est ici la mort. Cela diminue le bruit de fond induit par ces covariables et améliore ainsi la précision de l’estimation. Dans cette étude, les covariables dont le bruit de fond a été corrigé sont le tabac en tout premier lieu, puis l’alcool, l’IMC, l’activité physique, l’apport calorique journalier et la qualité de l’alimentation, la ménopause et son traitement hormonal, la prise de contraceptifs oraux, l’âge, l’éducation, le pays.
2. Alkaline phosphatase (ALP) : Un taux élevé d’alkaline phosphatase une maladie hépatique, ou une obstruction des voies biliaires.
3. Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) : Une haute concentration d’ALT et d’AST témoigne d’un état inflammatoire persistant au niveau du foie, et révèle aussi qu’une part des cellules hépatiques est entrée en apoptose à cause de dommages subis par le foie.
4. Gamma glutamyl transpeptidase (GGT) : Un taux de GGT augmente à partir de 60 ans. Ce dosage permet essentiellement de vérifier l’intégrité du foie.
5. Albumine : Des taux faibles peuvent indiquer une perte importante de tissu hépatique.
6. Protéine C réactive (CRP) : Le dosage de la protéine C réactive n’est pas seulement un marqueur de l’état inflammatoire. Selon une étude menée par le Dr. Ridker de l’université d’Harvard, le dosage de la protéine C réactive serait un meilleur indicateur de l’atteinte du système cardiovasculaire que la mesure du taux de cholestérol sanguin.
7. Hémoglobine glyquée (HbA1c) : Le pourcentage de HbA1c varie proportionnellement en fonction de la glycémie moyenne sur trois mois. La mesure de HbA1c donne des renseignements l’équilibre glycémique sur une longue période que le simple dosage du glucose.
8. Lipoprotéine (a) (Lp(a)) : La Lp(a) est appartient à la famille des LDL (Low Density Lipoprotein). Son dosage est utile au dépistage des maladies coronaires et vasculaires cérébrales ou encore thrombotiques. Plus son taux est faible, meilleure est la santé.
9. Cholestérol HDL ( HDL-C) : Le cholestérol HDL (High Density Lipoprotein) est un ensemble de lipoprotéines qui transportent le cholestérol des artères vers le foie. Il est connu comme « le bon cholestérol » car il permet d’éviter l’accumulation de cholestérol dans les vaisseaux sanguins, un facteur de risque cardiovasculaire. Plus son taux est élevé, meilleure est la santé.

Sources :

[1] Gunter, M. J., Murphy, N., Cross, A. J., Dossus, L., Dartois, L., Fagherazzi, G., … & Tjønneland, A. Coffee Drinking and Mortality in 10 European CountriesA Multinational Cohort StudyCoffee Drinking and Mortality in 10 European Countries. Annals of Internal Medicine.

[2] Freedman ND, Park Y, Abnet CC, Hollenbeck AR, Sinha R. Association of coffee drinking with total and cause-specific mortality. N Engl J Med. 2012;366:1891-904. [PMID: 22591295] doi:10.1056/ NEJMoa1112010

[3] Loftfield E, Freedman ND, Graubard BI, Guertin KA, Black A, Huang WY, et al. Association of coffee consumption with overall and cause-specific mortality in a large US prospective cohort study. Am J Epidemiol. 2015;182:1010-22. [PMID: 26614599] doi:10.1093/aje /kwv146

[4] Lopez-Garcia E, van Dam RM, Li TY, Rodriguez-Artalejo F, Hu FB. The relationship of coffee consumption with mortality. Ann Intern Med. 2008;148:904-14. [PMID: 18559841] doi:10.7326/0003-4819- 148-12-200806170-00003

[5] Sugiyama K, Kuriyama S, Akhter M, Kakizaki M, Nakaya N, Ohmori-Matsuda K, et al. Coffee consumption and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in Japanese women. J Nutr. 2010;140:1007-13. [PMID: 20335629] doi:10.3945/jn.109 .109314

[6] Tamakoshi A, Lin Y, Kawado M, Yagyu K, Kikuchi S, Iso H; JACC Study Group. Effect of coffee consumption on all-cause and total cancer mortality: findings from the JACC study. Eur J Epidemiol. 2011;26:285-93. [PMID: 21298466] doi:10.1007/s10654-011-9548-7 25. Klatsky AL, Morton C, Udaltsova N, Friedman GD. Coffee, cirrhosis, and transaminase enzymes. Arch Intern Med. 2006;166:1190-5. [PMID: 16772246]

[7] Shim SG, Jun DW, Kim EK, Saeed WK, Lee KN, Lee HL, et al. Caffeine attenuates liver fibrosis via defective adhesion of hepatic stellate cells in cirrhotic model. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28: 1877-84. [PMID: 23808892] doi:10.1111/jgh.12317

[8] Vitaglione P, Morisco F, Mazzone G, Amoruso DC, Ribecco MT, Romano A, et al. Coffee reduces liver damage in a rat model of steatohepatitis: the underlying mechanisms and the role of polyphenols and melanoidins. Hepatology. 2010;52:1652-61. [PMID: 21038411] doi:10.1002/hep.23902

[9] Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, Ghany MG, Curto TM, Shiffman ML, et al; HALT-C Trial Group. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2009;50:1360-9. [PMID: 19676128] doi:10.1002/hep.23162

[10] Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Coffee consumption and risk of stroke in women. Stroke. 2011;42:908-12. [PMID: 21393590] doi:10 .1161/STROKEAHA.110.603787

[11] Lopez-Garcia E, Rodriguez-Artalejo F, Rexrode KM, Logroscino G, Hu FB, van Dam RM. Coffee consumption and risk of stroke in women. Circulation. 2009;119:1116-23. [PMID: 19221216] doi:10 .1161/CIRCULATIONAHA.108.826164

[12] Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P, Kaptoge S, Ray KK, Thompson A, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA. 2009;302: 1993-2000. [PMID: 19903920] doi:10.1001/jama.2009.1619

[13] Lueth NA, Anderson KE, Harnack LJ, Fulkerson JA, Robien K. Coffee and caffeine intake and the risk of ovarian cancer: the Iowa Women’s Health Study. Cancer Causes Control. 2008;19:1365-72. [PMID: 18704717] doi:10.1007/s10552-008-9208-8

[14] Braem MG, Onland-Moret NC, Schouten LJ, Tjønneland A, Hansen L, Dahm CC, et al. Coffee and tea consumption and the risk of ovarian cancer: a prospective cohort study and updated metaanalysis. Am J Clin Nutr. 2012;95:1172-81. [PMID: 22440851] doi:10 .3945/ajcn.111.026393

[15] Tworoger SS, Gertig DM, Gates MA, Hecht JL, Hankinson SE. Caffeine, alcohol, smoking, and the risk of incident epithelial ovarian cancer. Cancer. 2008;112:1169-77. [PMID: 18213613] doi:10.1002 /cncr.23275

[16] Lucas M, O’Reilly EJ, Pan A, Mirzaei F, Willett WC, Okereke OI, et al. Coffee, caffeine, and risk of completed suicide: results from three prospective cohorts of American adults. World J Biol Psychiatry. 2014;15:377-86. [PMID: 23819683] doi:10.3109/15622975.2013 .795243

[17] D.M. Gertig, M.A. Gates, J.L. Hecht, S.E. Hankinson « Caffeine, Alcohol, Smoking, and the Risk of Incident Epithelial Ovarian Cancer » Authors: S.S. Tworoger, Cancer Published online ahead of print, 22 January 2008, doi: 10.1002/cncr.23275

[18] Tanskanen A, Tuomilehto J, Viinama¨ ki H, Vartiainen E, Lehtonen J, Puska P. Heavy coffee drinking and the risk of suicide. Eur J Epidemiol. 2000;16:789-91. [PMID: 11297219]