Causes biologiques du vieillissement

Introduction :

On peut définir le vieillissement comme l’ensemble des mécanismes qui, au cours du temps, altèrent les fonctions d’un être, l’empêchent de maintenir son équilibre physiologique, et finalement entraînent sa mort.  Chez l’homme comme chez la plupart des êtres vivants, c’est un processus complexe et progressif qui implique de nombreux facteurs biologiques. Ce processus naturel peut être amplifié par des événements extérieurs (pollution, alimentation, tabac…) tout au long de la vie.

Les scientifiques se sont particulièrement intéressés au vieillissement lors de ces 30 dernières années. En effet, grâce aux nouvelles avancées technologiques, il a été permis d’étudier les mécanismes du vieillissement plus en détail. Plusieurs études émettent différents postulats quant à l’origine du vieillissement, qui serait contrôlé par des facteurs génétiques et des processus biologiques inhérents aux hommes.

Il a alors été possible d’appréhender les causes du vieillissement en comprenant comment il agit sur les êtres vivants et les différents facteurs déterminant l’espérance de vie. Cela pourrait permettre de ralentir ce processus naturel et allonger notre espérance de vie.

Tout au long de cet article, nous avons examiné les principales causes biologiques du vieillissement ciblées par thérapies expérimentales contre le vieillissement : les lésions du génome, le raccourcissement des télomères, les facteurs épigénétiques, le dérèglement de la réponse protéique, le dysfonctionnement des mitochondries, le dérèglement de la détection de nutriments, la sénescence cellulaire, l’épuisement des cellules souches et l’inflammation chronique liée au vieillissement.  Mais comment agissent ces différents processus sur les cellules et les tissus ? Et quelles sont les conséquences de ces altérations sur la longévité ?

Pour une version plus scientifique de cet article retrouvez : Les causes biologiques du vieillissement et de la limitation de la durée de vie  ou l’excellente review du magazine Cell : The Hallmark of Aging

Lésions de l’ADN : une cause du vieillissement

Définition du génome : Le génome représente l’ensemble des informations génétiques d’un organisme. Ces informations sont principalement stockées dans le noyau de chacune de nos cellules. Le génome est le plan de fabrication de notre organisme, il contient toutes les informations qui permettent à nos cellules de fabriquer et de faire fonctionner notre organisme. Ces informations sont stockées sous forme d’ADN, et chaque fragment d’ADN représente une caractéristique précise d’un individu (gène). Le génome humain contient entre 25 000 et 30 000 gènes. L’ADN situé dans le noyau est enroulé autour de protéines appelées histones, cet ensemble ADN-Histone forme les chromosomes. Ces chromosomes jouent le rôle de support de l’information génétique et sont répliqués lors de chaque division cellulaire afin de transmettre l’information à la cellule fille créée.

Tout au long de la vie, les cellules se divisent un grand nombre de fois, et des anomalies génétiques apparaissent, notamment chez les organismes âgés[1]. Ces mutations arrivent principalement lors de la réplication de l’ADN et peuvent toucher des gènes importants ou encore entraîner des problèmes de transcription. Une fois qu’il y a expression de ces gènes mutés, ils entraînent des dysfonctionnements cellulaires, pouvant entraîner des dérèglement dans l’ensemble du tissu, lorsqu’il n’y a pas activation des mécanismes de protection et de réparation tels que l’apoptose (mort cellulaire) ou la sénescence cellulaire (dégradation des fonctions de la cellule).

De récentes études ont montré que les systèmes de réparation de l’ADN pouvait être impliqués dans le vieillissement. En effet, un système de contrôle existe afin de réparer l’ADN endommagé au cours d’une réplication. Ces systèmes utilisent des protéines et des enzymes afin de réparer la cellule modifiée. Ces protéines, en plus de modifier l’ADN corrompu, ont d’autres impacts : consommation de NAD+ (voir : Définitions) ou des liens avec le fonctionnement des mitochondries[2]. Des études ont montré que ces protéines réparant l’ADN (PARP) sont présentes en plus grand nombre dans les organismes âgés[3]. Une sur-expression de ces protéines pourrait alors mener à l’épuisement des réserves de NAD+, qui est nécessaire à l’activation de nombreuses molécules NAD-dépendantes comme les sirtuines, et peut aussi induire la mort cellulaire, si les dégâts sur l’ADN sont trop importants[4]. Ainsi avec l’âge, le nombre de cellules mortes ou en sénescence augmente fortement, ce qui peut expliquer la dégradation des tissus et des organes.

D’autres systèmes de régulation du fonctionnement cellulaire peuvent avoir un effet négatif à long terme, tels que la protéine p53. Elle est responsable de la suppression des cellules cancérigènes et permet donc de préserver les organes, en évitant le développement de cancer. Mais lorsqu’il y a sur-expression de cette protéine, cela accélère le vieillissement et le nombre de cellules détruites devient trop important, il y a perte d’homogénéité dans les tissus [4][5].

Ces deux procédés, qui sont à l’origine bénéfiques pour le corps, deviennent délétères avec l’âge.

Rétrécissement des télomères : lien avec l’espérance de vie et le vieillissement

Les chromosomes, situés dans le noyau, sont le support de l’information génétique. Leur extrémité, appelée télomère, est une région ne possédant pas d’information génétique. Des études ont montré que la longueur des télomères diminuait progressivement avec l’âge et que ce rétrécissement augmentait le risque de développement de maladies liées à l’âge (fibrose pulmonaire, dégénérescence des tissus…)[6][7][8].

Fonctionnement du rétrécissement des télomères

Lors de son cycle cellulaire (ensemble des étapes qui constituent la vie d’une cellule), une cellule se divise et réplique son ADN afin de transférer l’information génétique à la nouvelle cellule créée. Lors de ce processus de réplication, systématiquement, il n’y a pas réplication d’une partie de l’extrémité du chromosome, le télomère. Ceci entraîne un rétrécissement progressif des télomères à chaque division cellulaire. Une enzyme appelée télomérase permet la synthèse d’ADN télomérique. Cette enzyme n’est pas présente dans tout l’organisme mais dans certaines cellules, telles que les cellules embryonnaires ou les cellules souches. Elle permet la réplication entière du télomère et donc son maintien au cours des divisions  cellulaires. Sa présence dans les cellules cancéreuses explique leur immortalité : elles peuvent se diviser à l’infini, sans risque de dégradation et de mort cellulaire. Le fonctionnement de cette enzyme est donc très intéressant pour les scientifiques. Cependant le risque de sur-expression de cette enzyme est le développement de cellules cancéreuses qui sont définies comme étant des cellules immortelles.

Les facteurs épigénétiques de vieillissement

L’épigénétique est l’étude des mécanismes qui gèrent l’expression du patrimoine génétique. Si la génétique s’intéresse directement aux gènes, l’épigénétique s’intéresse à l’utilisation de ces gènes. Cette discipline met donc en évidence la variabilité de l’expression d’un gène (expression ou non) en fonction de son environnement. Cette variabilité s’observe au niveau des organes : chaque cellule dispose de la même information génétique, pourtant d’une cellule à une autres les fonctions peuvent être différentes. Cela représente bien les différences d’expression des gènes en fonction de leur environnement. Un bon exemple pour comprendre ce phénomène : les abeilles. Une larve pourra devenir une reine ou une ouvrière en fonction de la façon dont elle est nourrie. Il s’agit ici d’un phénomène épigénétique : une même information de départ, pour un résultat différent. Ce domaine est très intéressant pour comprendre le vieillissement car cela décrit l’évolution de l’activité cellulaire au cours du temps à travers l’expression des gènes.

Détérioration de la réponse protéique : une cause de vieillissement

Protéine : Les protéines sont des acteurs majeurs dans de nombreux mécanismes cellulaires. Elles sont les « briques » de notre corps et structurent nos cellules. En tant qu’anticorps ou hormones, elles ont aussi un rôle actif au sein du corps, en tant que messagères de nos cellules.

Acide aminé : Ce sont les constituants des protéines. Chaque acide aminé confère à la protéine des propriétés chimiques spécifiques et leur ordre d’assemblage lui donne à la protéine une fonction bien précise.

Repliement des protéines

Le fonctionnement des protéines se fait principalement grâce à leur forme. Cette forme permet à la protéine d’être reconnue et de pouvoir assurer sa fonction. Le repliement de la protéine lui permet de prendre sa forme effective. Ce repliement des protéines est un processus physique grâce auquel une protéine va acquérir sa structure spatiale avec laquelle elle est fonctionnelle.  Chaque protéine a une  forme dépliée, il s’agit d’une chaîne linéaire d’acides aminés, qui n’est pas fonctionnelle. Elle prend sa forme grâce aux propriétés chimiques de chaque acide aminé, et cette forme est indispensable afin d’assurer sa fonction au sein de la cellule.

Des études ont montré que de nombreuses maladies liées à l’âge, en particulier les maladies neuro-dégénératives (Alzheimer, Parkinson…) seraient due à l’accumulation de protéines dépliées au sein des cellules, provoquant leur mauvais fonctionnement[13].

Dysfonctionnement des mitochondries et effet sur le vieillissement

Le mtADN

Les mitochondries sont les seuls organites à posséder leur propre ADN, le ADNmt.

Des études ont été faites sur l’évolution du fonctionnement des mitochondries à différents stades de la vie et leur dysfonctionnement semble être une marque inévitable du vieillissement. Des chercheurs ont démontré que le dysfonctionnement des mitochondries survenait alors qu’il n’y avait pas de modifications significatives sur l’ADNmt, cela suggère que le dysfonctionnement lié à l’âge de la mitochondrie n’est pas déclenché par la mutation d’ADNmt mais par un ou plusieurs autres phénomènes.

Stress oxydatif

Stess oxydatif : Le stress oxydatif correspond à une oxydation des différents constituants de nos cellules qui se caractérise généralement par un perte d’électrons. Les molécules responsables de cette oxydation sont les radicaux libres. Ils proviennent de l’oxygène contenu dans l’air que nous respirons.

Le stress oxydatif a été étudié comme cause possible du dysfonctionnement des mitochondries. En effet, on a longtemps lié le vieillissement à l’usure engendrée par ces espèces oxydantes (radicaux libres). Il semblerait que ce phénomène ait été mal compris. A l’inverse de  cette théorie, des études ont montré qu’augmenter le nombre d’antioxydants n’avait pas d’effet sur l’espérance de vie, alors qu’en augmentant le niveau de radicaux libres, il y avait également augmentation de la durée de vie[17][18]. Le rôle des radicaux libres n’est donc pas encore clair pour les scientifiques.

Communication entre noyau et mitochondrie

La  communication entre le noyau et les mitochondries pourrait être une autre cause du vieillissement biologique [19]. Cette communication est nécessaire pour le bon fonctionnement de la mitochondrie, et donc essentielles pour la cellule. Ces communications se dégradent avec le vieillissement et la régulation des protéines nécessaires à cette communication diminue, entraînant un problème de communication entre noyau et mitochondrie. C’est une cause possible de la détérioration des mitochondries, pouvant entraîner un vieillissement des tissus.

L’altération des mitochondries est un phénomène complexe, qui a été beaucoup étudié, au vu des nombreuses interactions de cet organite avec le reste de la cellule. Cette dégradation est possiblement induite par l’altération de la communication entre noyau et mitochondrie. Ce dysfonctionnement est une cause importante du vieillissement, du fait du rôle primordial des mitochondries dans nos cellules.

Sénescence cellulaire et vieillissement

Une cellule sénescente est une cellule vieillissante dont les fonctions se dégradent, elle cesse de se diviser et son activité change ( ex : sécrétion de molécules pro-inflammatoires [20]). Les cellules sénescentes sont présentent à tous les stades de la vie. Cela peut être causé par une modification de l’ADN (voir : Lésions du génome), le développement de cellule tumorale, etc. Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge dans certains tissus, provoquant une perte d’homogénéité[21].

La sénescence arrête alors les mécanismes de développement cellulaire et ces cellules sont ensuite détruites (phagocytose), sous condition d’avoir d’un système immunitaire performant. Or, avec l’âge, le système immunitaire devient moins efficace, le nombre de cellules sénescentes augmentant aussi, cela entraîne une accumulation de cellule sénescente dans certains tissus.

L’entrée en sénescence des cellules est donc bénéfique pour l’organisme, lorsqu’il fonctionne correctement. Il le protège contre la prolifération de cellules cancéreuses, mais nécessite un système immunitaire efficace afin d’éliminer ces cellules sénescentes. Dans le cas contraire, il s’agit d’un processus qui accentue le vieillissement de l’organisme, dû au manque de renouvellement des cellules souches et d’un système immunitaire moins efficace. Aujourd’hui, une des principales pistes thérapeutiques pour contrer ce problème est l’utilisation de médicaments sénolytiques, dont les essais sont encore en cours.

Épuisement des cellules souches : une cause du vieillissement

Cellule souche : Les cellules souches sont des cellules indifférenciées capables de se développer en cellules spécialisées grâce à la « différenciation cellulaire ». Ce mécanisme leur permet d’acquérir les caractéristiques propres à un type cellulaire. Cependant, il existe des catégories de cellules souches, de telle sorte que les cellules souches d’un humain adulte ne peuvent pas aboutir sur n’importe quel type de cellule différenciée. Par exemple, les globules rouges et les lymphocytes T ou B viennent à la base des même cellules indifférenciées, les cellules souches hématopoïétiques, mais ces dernières ne peuvent pas donner de cellules musculaires ou neuronales, etc. Certains organes possèdent des cellules souches déjà spécialisées, on parle des cellules souches unipotentes. C’est le cas de la peau, le foie, les muqueuses intestinales qui ont un renouvellement de cellules très rapide.

Détection de nutriments : la restriction calorique pour prolonger la durée de vie

En fonction des quantités apportées par l’alimentation, les voies de signalisation impliquées dans la détection des nutriments ont une influence sur le comportement, le métabolisme, la croissance, le développement et la longévité cellulaire.  Par exemple, la voie de signalisation qui permet la détection du glucose a également une influence sur la longévité. En effet, des chercheurs qui ont réussi à diminuer la voie de détection du glucose ont observé une augmentation de la durée de vie chez des vers, des mouches et des souris. Cependant le paradoxe reste entier, car si une importante baisse constitutive de la détection de glucose augmente la durée de vie, lorsque cette voie de signalisation est légèrement diminuée, cela est communément assimilé à un phénotype du vieillissement.

D’autre part, dans le cadre d’un fonctionnement normal, un affaiblissement de la voie de détection de glucose est assimilé à un mécanisme de protection face aux dérèglements de l’organisme. En effet, une diminution de cette voie de détection entraîne un ralentissement du métabolisme et de la croissance cellulaire, et ainsi empêche le développement des dérèglements du système. Le dysfonctionnement des mécanismes de détection des nutriments peut alors être interprété comme étant un mécanisme de protection et de survie, qui se dégrade avec l’âge.

La détection de nutriments semble alors avoir une influence sur le vieillissement et la durée de vie. Des études nutritionnelles pourraient alors apporter, non pas des informations sur le vieillissement, mais des indications sur la longévité [24].

Approche systémique : L’inflammation chronique liée au vieillissement

D’après plusieurs études, il serait possible de faire varier l’ensemble de l’organisme en faisant modifiant un paramètre en particulier. Des chercheurs ont démontré qu’en ciblant un tissu, il est possible d’avoir des conséquences bénéfiques sur les tissus voisins et ainsi prolonger la durée de vie. En conséquence, plusieurs études ont été menées afin de déterminer l’impact exact des facteurs systémiques lors du vieillissement des tissus et des organes.

Le cas de l’inflammation chronique

L’inflammation peut être définie comme étant un ensemble de réactions de réponse du corps face à des agressions variées : douleurs, rougeurs, chaleur, gonflements avec perturbation des fonctions cellulaires. Tout comme la douleur, l’hémostase (arrêt des saignements) et l’immunité, l’inflammation est un mécanisme indispensable au maintien de l’intégrité du corps.

Les causes d’une inflammation sont nombreuses : les lésions des tissus, les cellules sénescentes sécrétant des molécules pro-inflammatoire (les cytokines), l’élimination des cellules endommagées ou des pathogènes, la mauvaise gestion de la mort cellulaire programmée, l’accumulation de protéines endommagées, etc. Tous ces phénomènes entraînent l’apparition d’une réaction inflammatoire de protection et de défense.

Chez les mammifères vieillissants, il a été observé des signes induisant le déclenchement des processus inflammatoires [26]. Les cytokines (médiateurs responsables de la communication entre les différents types cellulaires) jouent un rôle important dans la réaction inflammatoire. Cependant, sur le long terme, les réactions entraînées par ces messagers pourraient être à l’origine de la vulnérabilité des tissus, du développement des maladies liées à l’âge et donc du vieillissement accéléré [27][28].

De faibles réactions inflammatoires sont favorables à la réparation et à la régénération tissulaire, par activation du système immunitaire. Cependant, des réponses inflammatoires trop fortes peuvent avoir pour conséquences d’aggraver les lésions et de causer d’autres dommages. Cela confirme bien qu’un mécanisme ciblant un organe ou un tissu peut avoir une influence sur le vieillissement de l’ensemble de l’organisme. Une nouvelle fois, le processus inflammatoire est un mécanisme de défense naturel de l’organisme qui devient nocif avec le temps et qui est lié au vieillissement.

Conclusion

9 causes du vieillissement biologique ont été présentées tout au long de cet article. Ces différentes causes sont potentiellement responsables de l’altération des fonctions de l’organisme. Certaines sont à l’origine des mécanismes bénéfiques mais qui deviennent délétères, avec l’âge. C’est le cas de la sénescence cellulaire ou encore des systèmes de réparation de l’ADN. Ces mécanismes empêchent le développement de cancer, mais lorsque leur activité devient trop importante ou se dérègle, ils accélèrent la dégénérescence de l’organisme .

Les autres causes étudiées sont principalement des mécanismes qui se dégradent progressivement au cours du temps (dysfonctionnement des mitochondries, rétrécissement des télomères …). Leur compréhension est nécessaire si nous voulons un jour les maîtriser et retarder leurs dérèglements, afin de potentiellement ralentir le vieillissement et donc rallonger la longévité humaine.

Définition

Génome : Le génome représente l’ensemble des informations génétiques d’un individu ou d’une espèce. Ces informations sont principalement stockées dans le noyau de chacune de nos cellules, elles contiennent toutes les caractéristiques internes et externes de notre organisme. Ces informations sont stockées sous forme d’ADN, chaque fragment d’ADN représente une caractéristique précise d’un individu (gène). Le génome humain contient entre 25 000 et 30 000 gènes. L’ADN situé dans le noyau est enroulé autour de protéines appelées histones, cet ensemble ADN + histone forme des chromosomes. Ces chromosomes sont donc le support de notre information génétique et sont répliqués lors de chaque division cellulaire afin de transmettre l’information à la cellule fille créée.

Mitochondrie : Les mitochondries sont des organites présentent dans les cellules, leur rôle est de maintenir la respiration cellulaire et la création d’ATP, source d’énergie indispensable pour tous les mécanismes du corps humain. Elles sont considérées comme des centrales énergétiques des êtres vivants.

Protéine : Les protéines sont des acteurs majeurs dans de nombreux mécanismes cellulaires. Elles sont les « briques » de notre corps en jouant un rôle de structure de nos cellules. Elles ont aussi un rôle actif au sein du corps, en tant qu’anticorps ou hormones, elles sont les messagères de nos cellules.

Acide aminé : Considéré comme les briques du vivant, ils sont les constituants des protéines. Chaque acide aminé confère à la protéine des propriétés chimiques spécifiques, et l’ordre d’assemblage lui donne une fonction bien précise.

Anticorps : Protéine utilisée par le système immunitaire afin de détecter et neutraliser les agents pathogènes.

Hormone : Substance chimique agissant par voie sanguine, elle transmet une information sous forme chimique qui sera décodée par des récepteurs.

Cellule souche : Les cellules souches sont des cellules indifférenciées (n’appartenant pas à un organe en particulier) capables d’engendrer des cellules spécialisées grâce à la différenciation cellulaire. Ce mécanisme leur permet d’acquérir les caractéristiques propres à un type de cellule. Les cellules souches d’un humain adulte ne peuvent pas aboutir sur n’importe quel type de cellule (ex : les globules rouges, les lymphocytes T ou B, viennent à la base des même cellules indifférenciées : les cellules hématopoïétiques, mais ces dernières ne peuvent pas donner de cellules musculaires, neuronales…). Certains organes possèdent des cellules souches déjà spécialisées (cellules souches unipotentes) comme la peau, le foie, les muqueuses intestinales, leur permettant un renouvellement des cellules très rapide.

NAD : Le nicotinamide adénine dinucléotide est une coenzyme présente dans toutes les cellules vivantes. Elle intervient dans de nombreux mécanismes comme la synthèse de l’ATP, le fonctionnement des mitochondries… La réserve de NAD  diminue avec l’âge, affectant les mécanismes dans lesquels cette coenzyme jouait un rôle.

Sirtuines : Les sirtuines sont une classe d’enzymes NAD-dépendantes impliquées dans le processus de vieillissement. Elles ont un rôle crucial dans le contrôle de la longévité.

ATP : L’adénosine triphosphate ou ATP est une molécule présente dans tous les être vivants. Elle fournit l’énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme, à la locomotion, à la division cellulaire…

Références

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