Le cancer est l’une des maladies du vieillissement les plus emblématiques dans les pays développés. L’espérance de vie ayant considérablement augmenté au cours du siècle dernier, il est devenu une des causes de décès majoritaires aujourd’hui. En effet, son incidence est aujourd’hui élevée (près de 400 000 nouveaux cas diagnostiqués en France en 2017) et touche principalement les personnes âgées (âge médian lors du diagnostic: 67 ans) [1].

Le cancer lié au vieillissement : qu’est-ce que c’est?

Cette partie a pour but d’expliquer de la manière la plus complète possible comment fonctionne le cancer. Nous allons voir que la tumeur cancéreuse est un élément bien plus complexe que le simple amas de cellules aberrantes responsable du dysfonctionnement de notre corps. Dans leur revue Hallmarks of Cancer: The Next Generation [2], les docteurs Hanahan et Weinberg décrivent les 10 caractéristiques principales du cancer.

1. Maintenir les signaux de prolifération des cellules tumorales
2. Ignorer toute indication pouvant freiner la croissance tumorale
3. Résister à la mort cellulaire
4. Permettre des divisions cellulaires infinies
5. Se doter de nombreux vaisseaux sanguins
6. Obtenir la possibilité d’envahir le reste du corps
7. Favoriser l’instabilité de son génome et ses mutations
8. Encourager l’inflammation
9. S’adapter à un métabolisme particulier
10. Se dissimuler du système immunitaire

Nous allons ici détailler chacun de ces points et nous nous en servirons pour comprendre pourquoi le cancer est une maladie liée au vieillissement.

1) Le cancer veut maintenir des signaux pour proliférer à tout prix

Un des aspects principaux, et des plus connus, de la tumeur cancéreuse est d’être composée de cellules proliférant de manière chronique, en apparence non-contrôlée. En effet, dans un tissu normal, sain, la division cellulaire est extrêmement régulée. Celle-ci ne survient que lorsque des facteurs de croissance sont relâchés, pour maintenir la fonction d’un tissu donné. La tumeur est, elle, caractérisée par une activation constante de ces signaux de prolifération dont elle dépend pour grandir.

Pour s’évader de ce système de contrôle, la tumeur possède plusieurs moyens. Le premier, le plus évident, est le suivant: elle produit ses propres facteurs de croissance [3]! Plus surprenant encore, elle peut même forcer les tissus sains environnants à les produire pour elle tout en grandissant à leurs dépens, comme le ferait un parasite [4]. Le système de contrôle de prolifération est alors battu par ses propres règles.

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est leur nombre important de mutations et modifications génomiques. Celles-ci peuvent également être responsables de l’évasion des cellules cancéreuses au contrôle de leur prolifération. En accumulant des mutations sur des gènes précis, servant soit à activer la prolifération en cas de réception de facteur de croissance [5] ou à l’empêcher en leur absence [6], la tumeur peut continuer à grandir en permanence. Comme un interrupteur bloqué sur le mode ON, elle devient libre de toute forme de contrôle extérieur.

2) Le cancer veut ignorer tous les messages d’alerte pouvant gêner sa croissance

En cas de problème, le corps dispose de nombreux signaux pour empêcher la croissance en attendant que la situation s’améliore. Néanmoins, la tumeur apprend à les ignorer. Voyons comment.

Tout d’abord, la cellule cancéreuse apprend à ne pas « écouter » ses protéines d’alerte. Les deux principales protéines d’alertes sont RB et p53. Lorsque la tumeur grandit, elle affecte grandement l’état de son environnement, et RB sert d’intégrateur pour cette information [7]. p53 sert, elle, à mesurer les dégâts qui s’accumulent à l’intérieur de la cellule, qui sont alors nombreux en cas de prolifération incontrôlée. Ces deux protéines figurent parmi les plus fréquemment mutées en cas de cancer, permettant ainsi aux tumeurs associées de grandir coûte que coûte [2].

D’autres systèmes existent pour empêcher un tissu de grandir, particulièrement s’il empiète sur l’espace de ses voisins. De nombreuses protéines de surface permettent aux cellules d’adhérer les unes aux autres. Elles forment ainsi une sorte de « velcro moléculaire » qui va recruter d’autres protéines qui vont, à leur tour, envoyer un signal empêchant les cellules de se diviser, pour éviter une surpopulation dans un espace qui ne peut pas accueillir plus de cellules. Les cellules cancéreuses ont la capacité d’ignorer totalement ces signaux et de continuer à proliférer malgré le manque d’espace [8].

Cependant, le corps possède un autre outil permettant de bloquer la croissance s’il en a besoin. Une classe de molécules de signalisation, les TGF-β, est sécrétée par les tissus environnants pour arrêter la croissance. Là encore, la tumeur apprend à faire la sourde oreille. Pis, elle peut remodeler les effets que les TGF-β ont sur elle [9]. Non seulement ils ne l’empêchent pas de grandir, mais ils l’aident alors à réaliser une étape clé de son évolution que nous verrons plus tard: la métastase.

3) Le cancer veut se créer une immortalité artificielle pour résister à la mort cellulaire

Non contentes de proliférer sans restriction, les cellules cancéreuses sont également très dures à détruire. Elles sont en effet rendues nettement moins sensibles au phénomène de mort cellulaire classique: l’apoptose [10].

Nous avons abordé précédemment le rôle de la protéine p53 dans l’arrêt de la prolifération en cas de dommages internes. Cependant, si les dommages sont trop importants, p53 est alors un des médiateurs principaux de l’apoptose, le processus de suicide cellulaire. Les cellules tumorales étant très actives, elles sont soumises à de nombreuses sources de stress cellulaire entraînant l’accumulation de dommages. Contrairement aux cellules saines, en revanche, elles vont être beaucoup moins sensibles aux mécanismes qu’utilise p53 pour provoquer leur suicide, devenant virtuellement « immortelle » [11].

La cellule cancéreuse n’est cependant pas plus résistante qu’une autre aux dommages, elle fait juste mine de ne pas s’en rendre compte. En laissant ainsi les dommages s’accumuler, la cellule peut finir par dysfonctionner complètement. Elle finit alors par mourir de manière « involontaire »: c’est la nécrose. Hélas, ce phénomène a une triste conséquence: le relâchement de facteurs de croissance. Ainsi, si par accident une cellule cancéreuse vient à mourir, elle stimule ses voisines à proliférer encore plus [12]!

4) Le cancer veut pouvoir proliférer à l’infini

Nous vous l’expliquions dans notre dossier sur les télomères et le vieillissement: lorsqu’une cellule se divise, les extrémités de ses chromosomes (nommées télomères) rétrécissent. Lorsque les télomères sont intégralement détruits, les cellules entrent normalement en apoptose ou en sénescence (elles arrêtent de se diviser) [2]. En conditions normales, il est donc impossible de pouvoir proliférer à l’infini. Alors comment font les tumeurs ?

Pour empêcher les télomères de rétrécir, les cellules tumorales utilisent une enzyme: la télomérase. Celle-ci n’est normalement exprimée que dans nos cellules souches à l’âge adulte. Elle permet aux télomères de se régénérer entre les divisions cellulaires. Ainsi, les cellules souches peuvent assurer leur rôle indispensable durant toute notre vie. Récupéré par le cancer, cet outil salvateur se retourne contre nous et permet aux cellules cancéreuses de se répliquer à l’infini [13]. Plus encore, il semblerait que la télomérase n’ait pas que ce rôle de réparation, elle permettrait également d’amplifier les signaux de croissance permettant ainsi à la tumeur de grandir encore plus vite [14]!

Néanmoins, il a été montré que l’absence de télomères pouvait aussi promouvoir le cancer. Il se peut en effet que deux chromosomes sans télomères fusionnent. Ces « collages » de chromosomes peuvent avoir un effet analogue à certaines mutations et favoriser l’expansion de la tumeur [15]. Ainsi, avec ou sans télomérase, la tumeur s’adapte.

5) Le cancer veut s’approvisionner via de nombreux vaisseaux

Comme tout type de tissus, pour grandir et survivre, la tumeur a besoin d’être approvisionnée en oxygène et en nutriments [16]. Pour cela, les cellules du cancer ont besoin de vaisseaux sanguins qui puissent les irriguer. Dans ce but, elles vont sécréter un facteur de croissance appelé VEGF, qui fonctionne comme un aimant à cellules vasculaires et va encourager la formation de nouveaux vaisseaux [17]. C’est le processus qu’on appelle l’angiogenèse.

Il a été montré que cette formation de vaisseaux, la néovascularisation, arrive très tôt dans la formation de la tumeur. En plus de certaines voies de prolifération favorisant la synthèse de VEGF, certaines cellules cancéreuses vont devenir hypoxiques car elles ne reçoivent pas assez d’oxygène. La réponse normale à l’hypoxie comprend une importante sécrétion de VEGF [18]. Ainsi la tumeur, dès sa formation, a tous les outils pour se doter d’un important approvisionnement en nutriments grâce à la sécrétion de VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux, dont la croissance est parfois anarchique [19].

6) Métastases: le cancer envahit le reste du corps

Les aspects que nous avons vus jusqu’ici décrivent la formation et la croissance d’une tumeur à un endroit donné. Hélas, la tumeur peut, par le processus de métastase, envahir le reste de l’organisme. Nous avons vu précédemment que les cellules dans un tissu sont accrochées par un « velcro moléculaire » à leur environnement. Les cellules cancéreuses n’y font pas exception. De plus, une séparation de ce velcro résulte normalement en une forme d’apoptose particulière nommée anoïkis [20]. Plus encore, les cellules tumorales ne sont pas programmées pour se déplacer à l’intérieur de la tumeur. Comment parviennent-elles donc à s’affranchir de toutes ces contraintes pour envahir notre organisme?

Le grand départ

Après de nombreuses années de recherches, la communauté scientifique a identifié le processus majoritaire à l’origine de cette migration, « Epithelial-Mesenchymal Transition » (EMT), traduisant le passage d’un état de cellule fixe (dite épithéliale) à mobile (de type mésenchymateuse). Ce processus est observé normalement au cours de notre développement embryonnaire [21] ou lors de la cicatrisation d’une plaie [22]. Dans ces deux cas physiologiques, ce processus permet à un ensemble de cellules de migrer afin d’atteindre d’autres tissus pour y assurer leur fonction. Ce processus inclut deux grandes étapes. La première, une perte des cellules d’adhésion à l’environnement extérieur. C’est le détachement du velcro. Ceci s’associe à une répression des mécanismes qui auraient du résulter en la mort des cellules par anoïkis. La seconde, l’acquisition de ce que l’on appelle le phénotype migratoire. La cellule devient capable de digérer les protéines qui l’entourent ou de migrer dessus. Ceci lui permet de se déplacer à sa guise [23]. C’est donc en s’appropriant ce processus physiologique que les cellules cancéreuses deviennent capables de quitter la tumeur.

On pourrait penser que ce phénomène de départ de la tumeur tient plutôt du hasard, qu’il serait du à une reprogrammation aléatoire de cellules cancéreuses. Il a en effet été démontré qu’en réponse à des molécules sécrétées par la tumeur, des cellules mésenchymateuses saines [24] ou des macrophages (des cellules de notre système immunitaire) [25] pourraient inciter les cellules cancéreuses à réaliser l’EMT. Ces macrophages pourraient aussi faciliter la formation de métastases en digérant l’environnement autour de la tumeur. Ceci permettrait aux cellules cancéreuses de le quitter facilement [26].

Une installation compliquée

Une fois que la cellule cancéreuse quitte la tumeur, elle tente de s’installer autre part. Mais les choses ne sont pas si faciles. En effet, on observe généralement des myriades de micro-métastases disséminées qui n’arrivent jamais à reformer de tumeurs [27]. La raison communément admise de ce phénomène est que la cellule cancéreuse métastatique n’est pas adaptée à l’environnement qu’elle colonise. Elle peut ne pas avoir de moyen de former de nouveaux vaisseaux sanguins  [28]. Elle peut aussi souffrir d’un fort manque de nutriments ou de l’absence de facteurs de croissance [29]. Ces deux lacunes entraînent une entrée en dormance de la métastase, l’empêchant de former une nouvelle tumeur. Certaines études suggèrent ainsi que les tumeurs issues de certains tissus ne peuvent produire des métastases adaptées qu’à d’autres tissus spécifiques [27]. Il serait nécessaire que l’environnement colonisé par la métastase soit parfaitement adapté. Lorsque cela se produit, les conséquences sont alors lourdes pour le patient, chez qui les tumeurs peuvent se multiplier.

7) Le cancer déstabilise son génome pour mieux s’adapter

Les 6 premières caractéristiques que nous venons de citer font appel à une utilisation différente de nombreuses protéines, voire à leur modification. Pour y parvenir, la cellule cancéreuse doit pratiquer d’importantes modifications au sein même de son génome. Cela peut arriver à travers la méthylation de son ADN notamment [30]. Néanmoins, ce ne sont pas ces modifications épigénétiques qui auraient le rôle le plus important.

En effet, les cellules ont trouvé la solution pour évoluer et s’adapter plus vite: augmenter drastiquement l’apparition de mutations dans notre génome [31]. La protéine centrale dans la surveillance du génome, nous l’avons déjà mentionnée, il s’agit de p53 [32]. Son inactivation accompagnée de celle de protéines permettant de détecter, réparer ou protéger le génome se retrouve dans la plupart des tumeurs [31]. Ces inactivations sont la principale hypothèse permettant d’expliquer la capacité du cancer à se transformer et s’adapter pour former les tumeurs telles que nous les connaissons.

8) Le cancer utilise l’inflammation à son avantage

Contrairement à ce que l’on pourrait penser, l’environnement inflammatoire favorise les cellules cancéreuses sur de nombreux points car il regorge de facteurs de croissance favorisant leur prolifération et leur adaptation (comme VEGF) ainsi que de facteurs de survie évitant leur entrée en apoptose. Les cellules immunitaires libèrent également des molécules capables de favoriser l’apparition de métastases, mais aussi des molécules capables d’augmenter la vitesse de mutation des cellules cancéreuses [12 et 33].

Ainsi, l’inflammation, bien qu’ayant un rôle originel de protection anti-tumorale, agit au final comme son catalyseur en favorisant son expansion.

9) Le cancer adapte son métabolisme aux contraintes de son environnement

Le cancer a besoin de beaucoup d’énergie pour grandir. C’est d’ailleurs l’une des raisons pour laquelle il développe une vascularisation si importante. Or, celle-ci est loin d’être parfaite. Il en découle qu’une grande partie des cellules cancéreuses situées au centre de la tumeur disposent de très peu d’oxygène, pourtant indispensable au fonctionnement de leurs mitochondries. Ces organites sont capables de produire de grandes quantités d’ATP, le carburant de nos cellules via un processus qu’une partie des cellules tumorales ne peuvent donc pas accomplir par manque d’oxygène.

Cependant, une fois de plus, le cancer s’adapte. La solution? Absorber bien plus de glucose que les cellules normales. Les cellules cancéreuses se contentent ensuite de le dégrader en pyruvate, procédé ne nécessitant pas de dioxygène, mais 18 fois moins performant que si les mitochondries étaient fonctionnelles [34]. Ce processus est d’autant plus facilité qu’il fait intervenir les voies génétiques impliquées dans la réception de facteurs de croissances ou même de manque d’oxygène [35 et 36].

Plus intéressant encore, il semblerait qu’une forme d’organisation des ressources énergétiques et de communication existe entre les cellules cancéreuses n’ayant pas accès à l’oxygène et leurs voisines mieux approvisionnées. Les cellules non oxygénées transformeraient le pyruvate qu’elles produisent en lactate, avant de le relarguer dans le milieu intercellulaire. Celui-ci serait alors capté par les cellules ayant de l’oxygène disponible. Le lactate servirait alors de carburant pour leurs mitochondries qui ont, elles, l’oxygène nécessaire à disposition [37]. Pas de gâchis !

10) Le cancer apprend à se cacher du système immunitaire

Le système immunitaire est le principal ennemi du cancer à l’intérieur du corps. En effet, chez les patients présentant des tumeurs très infiltrées par des lymphocytes, le taux de survie est beaucoup plus élevé, indiquant un rôle majeur de notre système immunitaire [38]. Les cellules tumorales doivent donc apprendre à s’en défendre et à l’éviter. Nous énumérerons les différents moyens que possèdent les tumeurs pour se protéger du système immunitaire dans notre dernière partie sur l’avancée principale de ces dernières années dans la lutte contre le cancer: les immunothérapies.

Cancer et vieillissement

Maintenant que nous avons une idée précise de ce qu’est une tumeur cancéreuse et de son fonctionnement, une question se pose: pourquoi nous atteint-il spécialement lorsque l’on vieillit ? La plupart des caractéristiques du cancer nécessitent une altération du génome de ses cellules. Or, l’altération de l’organisation du génome est l’un des facteurs caractéristiques du vieillissement. En accumulant, avec le temps, des altérations de notre génome, nous fournissons un terreau fertile à l’apparition des tumeurs [39].

Une autre raison probable de l’émergence des cancers avec l’âge serait aussi la baisse de l’efficacité du système immunitaire. Avec l’âge, le système immunitaire aussi vieillit et il n’atteint plus les performances qu’il aurait pu atteindre avant. Le cancer pourrait ainsi proliférer sans obstacles, menant l’augmentation du nombre de tumeur observé chez les personnes âgées [40].

Il est cependant nécessaire de remarquer qu’aucune de ces hypothèses n’a pour l’instant clairement été prouvée. En effet, certaines sont même contestées. Il a par exemple été montré que de très nombreuses cellules ayant accumulé des mutations chez les personnes âgées, mutation censées promouvoir le développement de tumeur, ne le faisaient pas [41]. Les mêmes chercheurs soutiennent également que la période où les cellules de notre corps accumulent le maximum de mutations est pendant son développement. Ainsi, les cancers devraient survenir bien plus tôt si la simple accumulation de mutations était responsable de la formation de cancers.

Vaincre le cancer lié au vieillissement: un défi bientôt relevé?

Quand le corps n’arrive plus à contenir la tumeur, les cellules cancéreuses l’envahissent jusqu’à causer son dysfonctionnement général. C’est pour cela que depuis des décennies les chercheurs et médecins s’acharnent à la recherche d’un remède à cette maladie.

Thérapies anti-cancer traditionnelles :

Les deux traitements les plus classiques, et le plus souvent couplés pour traiter le cancer, sont la chimiothérapie et la radiothérapie. La chimiothérapie est, comme son nom l’indique, un traitement à base de molécules chimiques. Celles-ci visent à endommager les cellules se divisant rapidement en interférant avec différentes étapes du cycle cellulaire (étapes que traversent la cellule lorsqu’elle se divise) [42]. Les cellules cancéreuses proliférant abondamment, celles-ci sont tout particulièrement touchées. Hélas, dans notre corps, de nombreuses cellules doivent également se diviser. La chimiothérapie ne fait pas de tri. Ainsi, la chimiothérapie provoque de forts effets secondaires. Parmi ceux-ci, on compte des pertes de cheveux, une forte diminution du nombre de cellules sanguines et un dysfonctionnement du système digestif [43].

La radiothérapie est une approche plus ciblée. Cette technique se base sur l’utilisation de rayons X dirigés contre la tumeur. Ces rayons provoquent l’apparition de molécules chargées, hautes en énergie, qui abîment l’ADN des cellules ciblées [44]. Les cellules normales possèdent de nombreux mécanismes de réparation de leur ADN, elles sont donc capable d’y survivre. Or, les cellules cancéreuses comme nous l’avons vu ont des systèmes de réparation d’ADN déficients, elles ne résistent donc pas aux rayons X [45]. Néanmoins, la radiothérapie seule ne contribue en moyenne qu’à 40% de l’élimination totale de la tumeur [46], il est donc nécessaire de la coupler à d’autres traitements, comme la chimiothérapie ou la chirurgie.

L’utilisation de ces techniques devrait, en théorie, permettre l’élimination de l’intégralité des cellules tumorales. Alors comment expliquer le nombre de rechutes après ces traitements?

Les cellules souches du cancer : la nouvelle cible à abattre

Les cellules souches sont les cellules à l’origine de toutes les cellules de nos organes. Bien que ne participant pas directement à la fonction de ceux-ci et très peu nombreuses, leur rôle est capital. Situées dans une sous partie de l’organe appelée niche, ce sont elles qui ont la capacité de recréer de nouvelles cellules, pour le renouveler régulièrement. Sans elles, les tissus s’abîment et ne peuvent être réparés. Et si les cancers fonctionnaient de la même manière ? Cela permettrait d’expliquer les phénomènes de rechute de tumeurs après traitements, de dormance de tumeurs et de métastases observés [47].

Une cellule souche de cancer : qu’est ce que c’est?

L’idée que les cancers eux aussi reposent sur un système de cellules souches vient d’expériences de greffes de tumeurs. Il a par exemple été montré que seule une sous-partie des cellules cancéreuses dans une leucémie, un cancer du sein, du cerveau et de bien d’autres organes, était capable de recréer une nouvelle tumeur si greffée seule [47]. Ceci suggère que, comme pour les organes normaux, seules certaines cellules peuvent le recréer entièrement: des cellules souches. Ne serait-ce d’ailleurs pas là l’explication de l’échec d’implantation de la majorité des métastases, seules les cellules souches de cancer (largement minoritaires), ayant la capacité de former de nouvelles tumeurs ? Serait-elles les cellules à l’origine des rechutes après l’apparente disparition des tumeurs après traitements ?

Cellule souche de cancer et thérapies : un nouveau challenge

Comment expliquer que les cellules souches de cancer résistent à la chimiothérapie et à la radiothérapie? La raison en serait justement leurs propriétés de cellules souches. En effet, les cellules souches possèdent plus de moyens de protéger leur génome, se divisent peu et peuvent même entrer dans un état de quiescence [48]. La chimiothérapie et la radiothérapie sont donc inutiles contre celles-ci. Après traitement, les cellules souches du cancer survivent tout autant que les cellules environnantes et n’ont plus qu’à reformer de nouvelles tumeurs.

Alors, comment se battre contre ce type de cellules ? La première technique consiste à utiliser des médicaments les empêchant de rester des cellules souches, les forçant à devenir des cellules cancéreuses normales. Des résultats encourageants ont été obtenus avec cette technique pour traiter des leucémies [49] ou le cancer colorectal [50]. L’autre méthode est de cibler leur environnement. Pour rester une cellule souche, une cellule doit recevoir en permanence des signaux venant de ce qui l’entoure: sa niche. En interférant avec ces signaux, plusieurs études ont montré des résultats prometteurs et deux essais cliniques ont été lancés pour traiter des cancers du pancréas, du poumon et du sein [48].

Ainsi, si ces approches se révèlent être des succès, nous aurions tous les outils en main pour éliminer durablement les tumeurs.

Immunothérapie et cancer: munir notre corps d’armes plus performantes:

Le système immunitaire lutte activement contre la tumeur en formation, mais se retrouve souvent dépassé. C’est en étudiant les mécanismes d’évasion du cancer que la recherche a mis au point les immunothérapies.

Des anticorps pour préserver le système immunitaire

Pour résister à notre système immunitaire, les cellules cancéreuses peuvent essayer de le « convaincre » de ne pas l’attaquer. Par exemple, la cellule cancéreuse peut utiliser une protéine normalement exprimée en fin d’inflammation par les cellules saines: PD-L1 [51]. Lorsque les cellules immunitaires, plus particulièrement les lymphocytes, sont exposées à la protéine PD-L1, elles font ce qu’elles sont censées faire une fois le danger écarté: elles meurent [52]. Des chercheurs ont choisi de réfléchir à un moyen de bloquer physiquement ce mécanisme en utilisant des anticorps se fixant sur PD-L1 ou PD-1 (le récepteur de PD-L1, exprimé par les lymphocytes). Des essais cliniques ont prouvé l’efficacité de ces anticorps comme traitement anti-cancer et ils sont maintenant utilisés pour traiter de nombreux cancers [51].

Cependant, permettre à nos lymphocytes de survivre n’est parfois pas suffisant, il faut aussi trouver un moyen de les rendre plus agressifs contre le cancer. Un des responsables de ce manque d’agressivité est la protéine CTLA-4, exprimée par les lymphocytes eux-mêmes. Elle permet en temps normal d’éviter une sur-inflammation, qui pourrait dégénérer. Cependant dans le cadre de la lutte contre le cancer, booster les lymphocytes peut s’avérer salutaire. Ainsi, la même technique de blocage est utilisée pour CTLA-4 que pour PD-L1 et PD-1. Cette technique, comme la précédente, s’est révélée efficace pour lutter contre certains types de cancers et est maintenant utilisée comme traitement dans les hôpitaux [53].

Cependant, lorsque l’on joue avec le feu il est possible de se brûler. Si ces mécanismes de régulation de notre immunité existent, c’est pour l’empêcher de s’en prendre à notre propre corps et de le détruire. Ainsi ces techniques, bien qu’efficaces contre le cancer, peuvent avoir d’importants effets secondaires. Il est donc parfois nécessaire de suivre un lourd traitement anti-inflammatoire après ceux-ci pour éviter que la situation ne dégénère [54].

Contre le cancer, pourquoi ne pas se vacciner?

Comme pour les autres maladies, notre système immunitaire doit reconnaître le cancer comme menace avant de s’en prendre à lui. Le principe de la vaccination consiste à faire comprendre à notre système immunitaire qu’il faut lutter contre telle ou telle maladie spécifiquement et ce principe est désormais en développement pour lutter contre le cancer [55]. Pour cela, il faut trouver la bonne méthode pour stimuler notre immunité uniquement contre la tumeur. Voyons ensemble quatre approches sont actuellement étudiées.

Pour que nos lymphocytes reconnaissent un danger il faut qu’une autre sorte de cellules appelées cellules présentatrices d’antigènes (CPA) le leur indiquent. En temps normal, les lymphocytes pouvant reconnaître le cancer ne sont pas actifs. Il faut que la CPA leur montre la protéine du cancer qu’ils peuvent reconnaître pour qu’ils puissent proliférer et se déplacer sur le site de la tumeur, afin de l’éradiquer. C’est le mécanisme qu’utilise le premier type de vaccin [55]. En injectant au patient un mélange de protéines exprimées par les cellules cancéreuses et de molécules attirants les CPA, celles-ci vont efficacement stimuler les lymphocytes. Cette technique, directement inspirée des techniques de vaccination classiques, a déjà démontré son efficacité contre le cancer lors d’essais cliniques [56].

La seconde technique se rapproche de la thérapie cellulaire que nous décrirons plus tard. Elle consiste à extraire les CPA du patient et de les mettre en contact avec des protéines des cellules cancéreuses in vitro. Une fois qu’elles ont absorbé ces protéines, elles sont ré-injectées dans le corps du patient afin d’activer ses lymphocytes contre le cancer[57]. De nombreux essais cliniques sont également en cours pour ce traitement [58].

La troisième technique de vaccin est encore plus ingénieuse, elle consiste à prélever des cellules du cancer du patient et à les modifier génétiquement pour attirer les CPA. Une fois ré-injectées, elles sont détruites par les CPA qui vont pouvoir activer les lymphocytes anti-cancer [55]. Ici encore, ce traitement est actuellement au stade des essais cliniques [59].

La dernière technique que nous décrivons est au carrefour entre la thérapie génique et le vaccin. En utilisant des virus faisant exprimer à la surface des cellules qu’ils infectent des morceaux de protéines exprimées par les tumeurs, elles permettent de stimuler le système immunitaire des patients contre le cancer. En effet, le système immunitaire est bien meilleur pour reconnaître les cellules infectées par des virus que des cellules cancéreuses. Les cellules infectées par le virus vont donc être rapidement détruites par les CPA du patient qui seront alors capables d’apporter des protéines du cancer aux lymphocytes [55]. Une fois de plus, ces traitements en sont encore au stade des essais cliniques [60].

Agir directement sur les lymphocytes grâce à la thérapie cellulaire

Les techniques de vaccin que nous avons décrites servent à stimuler les lymphocytes anti-cancer indirectement, par le biais des CPA. Néanmoins, d’autres techniques existent afin d’agir directement sur ces lymphocytes. Nous parlerons ici des deux méthodes les plus courantes et prometteuses.

La première méthode que nous allons décrire exploite le fait que même si le cancer réprime activement l’activité des lymphocytes, il ne peut le faire totalement. Ainsi, il est possible de trouver à l’intérieur des tumeurs des lymphocytes tentant de les détruire: les « Tumor Associated Lymphocytes » (TIL). Ces TIL étant déjà naturellement dirigés contre la tumeur, pourquoi ne pas les exploiter ? Le principe est le suivant: les TILs sont extraits de la tumeur puis forcés à proliférer in vitro. Après avoir testé leur aptitude à détruire des cellules cancéreuses, les plus efficaces sont ensuite réinjectés en grand nombre dans le corps du patient [61]. Ainsi, le patient est muni d’un grand nombre de lymphocytes déjà activés et très efficaces pour lutter contre la tumeur. Aujourd’hui, plusieurs compagnies proposent désormais ce genre de thérapie pour lutter contre le cancer [62].

Hélas, le cancer possède une autre arme pour lutter contre les lymphocytes. Pour qu’un lymphocyte puisse inspecter une cellule, il faut que celle-ci lui montre des bouts de ses propres protéines. Ces bouts de protéines, nommées antigènes, sont présentés au lymphocyte sur une protéine appelée CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité). Sans cela, le lymphocyte ne peut agir. Les cellules du cancer utilisent ce biais pour échapper aux lymphocytes: elles arrêtent tout simplement de montrer leurs antigènes sur le CMH. Ainsi, même si de très nombreux TIL sont présents, la tumeur ne peut être détruite [63]. Comment résoudre ce problème majeur ? La solution passe par l’utilisation du génie génétique. Des chercheurs ont ainsi trouvé un moyen pour recréer de toute pièce un récepteur de lymphocyte capable de reconnaître la tumeur sans que celle-ci n’exprime de CMH. Les lymphocytes du patient sont collectés puis modifiés génétiquement pour exprimer ce récepteur artificiel: on parle de cellules CAR-T [64]. Une fois ré-injectées dans le patient, ces cellules peuvent alors détruire la tumeur. Ce mode de thérapie très prometteur était testé début 2018 dans plus de 250 essais cliniques [64] mais comporte encore certaines failles. Le principal effet secondaire serait la conséquence directe d’une trop grande efficacité de ces lymphocytes ne nécessitant plus de CMH pour s’activer. L’inflammation qu’ils provoquent serait alors si forte que la barrière hémato-encéphalique protégeant le cerveau du système sanguin se fragiliserait sous l’effet de molécules pro-inflammatoires. Les patients traités avec des cellules CAR peuvent alors souffrir de multiples petites hémorragies cérébrales à l’effet hautement neurotoxique [65].

Comme nous venons de le voir, d’immenses progrès ont été faits ces dernières années dans la compréhension de la formation et de la croissance du cancer. Ces connaissances donnent aujourd’hui naissance à de nouveaux traitements de plus en plus perfectionnés pour lutter contre les tumeurs. Bien que faisant face, pour l’instant, à de nombreux effets secondaires et nécessitant des améliorations, ces avancées sont plus que prometteuses. Se pourrait-il que le cancer ne soit plus un phénomène mortel dans un futur proche ? L’avenir nous le dira.

Les maladies du vieillissement : notre dossier

Baptiste Tesson

Author

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Références:

[1] http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Donnees-globales

[2] Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. cell, 144(5), 646-674.

[3] Witsch, E., Sela, M., and Yarden, Y. (2010). Roles for growth factors in cancer progression. Physiology (Bethesda) 25, 85–101.

[4] Cheng, N., Chytil, A., Shyr, Y., Joly, A., and Moses, H.L. (2008). Transforming growth factor-beta signaling-deficient fibroblasts enhance hepatocyte growth factor signaling in mammary carcinoma cells to promote scattering and invasion. Mol. Cancer Res. 6, 1521–1533.

[5] Davies, M.A., and Samuels, Y. (2010). Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma. Oncogene 29, 5545–5555.

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Maladies cardiovasculaires: l’indispensable circulation en danger

Les maladies cardiovasculaires font partie des plus dangereuses conséquences possibles du vieillissement. En 2014, elles provoquaient même 46% des décès en Europe [1]! Mais qu’est-ce qu’une maladie cardiovasculaire?

Il s’agit de toutes les maladies touchant notre système cardiovasculaire, c’est à dire notre cœur, nos artères ou bien encore nos veines. Comme nous l’avons expliqué dans la partie 1 à propos des anémies, notre système circulatoire est indispensable à l’acheminement de l’oxygène dans notre organisme. Mais comment fonctionne-t-il ? Il est organisé en deux boucles, une pulmonaire et une systémique, reliées par un organe: le cœur. Celui-ci agit comme une pompe, qui permet l’envoi du sang vers les poumons (boucle pulmonaire), où il s’emplit de dioxygène et se vide du dioxyde de carbone accumulé. Le cœur récupère alors le sang et le dirige vers le reste de l’organisme (boucle systémique).

A l’intérieur de ces boucles, le sang quitte le cœur à travers les artères. Il réalise des échanges (de gaz, de nutriments) avec l’organisme via les capillaire. Enfin, il regagne le cœur via les veines. Le système cardiovasculaire a donc un rôle capital dans la communication à l’échelle de l’organisme. Hélas, le vieillissement ne l’épargne pas. Dans cet article nous verrons tout d’abord ce qu’est l’athérome, un des principaux responsables des maladies cardiovasculaires liées au vieillissement.  Nous aborderons ensuite les différents maladies et dommages qu’il peut entraîner, avant d’évoquer les gestes simples permettant de diminuer les risques d’en être atteints.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : l’athérome, un coupable récurrent des maladies cardiovasculaires liées à l’âge

L’athérome est défini comme une plaque essentiellement composée de graisse sur la paroi des artères [2]. Comme nous allons le voir, ces plaques peuvent jouer de nombreux rôles que ce soit en obstruant les artères ou en en fragilisant dangereusement la paroi. Sa formation est lente, et se fait en plusieurs étapes que nous allons ici détailler.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : A l’origine, une brèche dans le système

Parmi les nutriments transportés par le sang, il y a des graisses. Celles-ci sont condensées avec des protéines pour former ce que l’on appelle des lipoprotéines (LPs). Ce sont elles qui seront la cause principale des athéromes.  Néanmoins, pour que la plaque de graisse se forme, il faut que quelque chose la retienne. En effet, l’image de dépôts de graisses se faisant directement à même la surface de l’artère, souvent utilisée, n’est pas vraiment exacte. Pour se déposer, les graisses ont besoin de passer sous la première couche de cellules de l’intérieur de l’artère, l’endothélium [3]. Dans certaines zones des artères, celui-ci est fragilisé et n’assure pas son rôle de barrière à la perfection. Ce sont dans ces zones que les LPs vont pouvoir s’infiltrer [4]. Il est ensuite supposé que ces premières infiltrations démarreraient une réaction en chaîne, fragilisant encore plus l’endothélium [5]. C’est la première étape de formation de la plaque de graisse: l’athérome.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement: après l’infiltration, l’inflammation

Dans notre organisme, quand quelque chose ne va pas, on fait le plus souvent appel au système immunitaire. C’est exactement ce que font les cellules de l’endothélium infiltré. Elles attirent alors un type particulier de cellule immunitaire: les monocytes [6]. Arrivés sur le lieux de l’infiltration, l’environnement pousse les monocytes à se transformer en cellules de “nettoyage”: les macrophages [7]. Ces cellules entreprennent alors de digérer les LPs pour les retransformer en cholestérol, afin de permettre leur évacuation et la destruction de la plaque de graisse [8].

L’inflammation recrute également des cellules de l’intérieur de l’aorte, les fibroblastes, qui vont alors tenter de cicatriser la lésion [9]. Ceci évite que les plaquettes dans notre sang n’entrent en contact avec la zone lésée, ce qui pourrait provoquer la formation de caillots. Ainsi, la plupart des athéromes qui se forment dans nos artères sont soit détruits, soit contenus. Ils n’entraînent donc aucune complication par la suite. Cependant, il arrive que tout ne se passe pas comme prévu.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : une inflammation loin d’être infaillible

On définit souvent le vieillissement comme l’accumulation de lésions que notre corps n’arrive pas à réparer. L’athérome en est un bel exemple. En effet, il arrive que l’inflammation censée nettoyer l’athérome dégénère. Les macrophages, en consommant les LPs, s’intoxiquent eux mêmes. Les conséquences sont alors dramatiques. Les macrophages intoxiqués s’accumulent, en plus des LPs, à l’intérieur de l’athérome. En mourant, sans être détruits par les autres macrophages dans le même état qu’eux, ils forment ce que l’on appelle un corps nécrotique [8]. 

L’athérome ne cesse alors de grandir, mais aussi de se fragiliser. En effet les macrophages intoxiqués produisent des molécules susceptibles de digérer la matrice fibreuse protégeant l’athérome, ce qui peut aboutir à une fuite de son contenu dans la circulation sanguine [10].

Là sont donc les deux conséquences, si dangereuses pour la santé, de l’athérome. En premier, le gonflement, qui obstrue l’artère, on parle de sténose. La deuxième est la conséquence directe de la sortie de son contenu dans le sang. Ce contenu est immédiatement reconnu comme un corps étranger par les plaquettes dans notre sang, ce qui enclenche un processus de coagulation. D’énormes caillots se forment et on parle de thrombose.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : des conséquences aussi graves que variées

Suivant la partie du système cardiovasculaire touchée par les athéromes, les conséquences diffèrent. On distinguera parmi celles-ci, celles touchant les artères du cœur, celle du cerveau et enfin celles du reste du corps.

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : maladies coronariennes, quand le cœur ne s’irrigue plus lui même

Le cœur n’est certes pas un muscle comme les autres, mais il a tout de même besoin d’importants apports d’oxygène pour assurer son rôle de pompe du système sanguin. Pour cela, il est richement approvisionné par de nombreux vaisseaux sanguins. Parmi ceux-ci, on compte les artères coronaires et, comme toutes les artères, les coronaires peuvent développer des athéromes. Les conséquences sur la santé sont alors lourdes.

Si l’athérome bouche progressivement les artères coronaires (processus de sténose), il provoque ce que l’on appelle une angine de poitrine. Le cœur, est insuffisamment approvisionné en sang et dysfonctionne [11]. Le malade ressent une forte douleur de durée variable dans la poitrine, mais pouvant irradier jusqu’au bras gauche, aux épaules ou même la mâchoire [12].

Il ne faut surtout pas prendre ces symptômes à la légère. En effet, comme nous l’avons vu précédemment, l’athérome provoque la sténose de l’artère mais peut évoluer en thrombose. Si l’athérome dans l’artère coronaire se rompt, un caillot peut se former et bloquer brusquement l’artère. Une partie du cœur ne reçoit alors plus du tout de sang: l’athérome a provoqué un infarctus du myocarde, ou crise cardiaque [13]. Les conséquences sont bien plus importantes que pour l’angine de poitrine. La zone touchée par l’infarctus ne fait pas que dysfonctionner, elle peut se nécroser si le caillot reste en place trop longtemps. A la place des cellules musculaires mortes, un tissu cicatriciel va se former, qui n’assure pas du tout les fonctions contractiles du cœur [14]. La douleur ressentie lors des crises cardiaques est forte, touchant les mêmes zones que la douleur occasionnée par l’angine de poitrine, mais durant plus de 20 minutes [15]. Dans 10% des cas, l’infarctus du myocarde reste encore aujourd’hui mortel [16].

Maladies cardiovasculaires et vieillissement: maladies cérébrovasculaires, quand le cerveau étouffe

Pour fonctionner correctement, notre cerveau consomme d’importantes quantités d’énergie et de dioxygène. Ainsi, il est richement vascularisé pour permettre cet approvisionnement. Un approvisionnement dont l’arrêt peut avoir des graves conséquences. Hélas avec l’âge, la probabilité d’incidents augmente [17]. Il a été montré que dans plus de 50% des cas mortels d’accidents cérébrovasculaires, des athéromes cérébraux étaient présents [18].

On distingue deux processus menant à ces troubles : soit les vaisseaux sont bouchés, soit ils sont rompus à l’intérieur du cerveau. Pour le premier cas, ce blocage peut se produire de manière analogue à ce qui vient d’être décrit pour les maladies coronariennes. Le blocage résulte ainsi le plus souvent d’une sténose ou d’une thrombose [19], un athérome pouvant en être la cause [20].

Dans le second cas, lorsqu’un vaisseau se rompt, on parle d’hémorragie cérébrale. Celle-ci est le plus fréquemment causée par ce que l’on appelle une rupture d’anévrisme [21]. Un anévrisme correspond à une déformation d’une artère fragilisée, qui va former une sorte de poche, qui, si on ne la soigne pas, finit par se rompre et provoquer une hémorragie interne [22]. Les athéromes sont une des causes majoritaires de fragilisation des artères menant aux anévrismes.

Les conséquences de ces accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont variables. Elles dépendent de la localisation et de la taille de la zone qui a été touchée, différents aspects cognitifs et moteurs pouvant être atteints. De plus, le temps pendant lequel la zone s’est retrouvée sans approvisionnement compte. Si celui-ci est suffisamment court, les neurones peuvent avoir en grande partie survécu. Les conséquences de l’AVC vont donc de la quasi-absence de séquelles à la mort. A la fin des années 90, 70% des patients atteints par un AVC ne survivaient pas plus de 5 ans [23].

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : le reste du corps n’est pas épargné

Le cœur et le cerveau ne sont pas les seuls à être vulnérables face aux maladies cardiovasculaires. Les membres inférieurs en sont eux aussi souvent victime. Un exemple de maladie cardiovasculaire les atteignant, est l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs. C’est la conséquence directe de la formation d’un athérome dans les vaisseaux qui irriguent les jambes [24]. Les membres ne reçoivent plus de sang, et les conséquences pour le malade peuvent être très inconfortables : au mieux, le boitement, au pire, l’ulcération de la peau qui peut même aboutir à la nécrose du membre avec nécessité d’amputation [25].

L’autre affection dont souffrent les membres inférieurs n’a, elle, souvent rien à voir avec l’athérome. Il s’agit de la phlébite, ou thrombose veineuse profonde. Comme son nom l’indique, il s’agit de formation de caillot dans les veines. La raison de la formation de ces caillots n’est pas encore totalement expliquée [26]. Les conséquences directes sont souvent désagréables mais bénignes: douleurs, gonflement, gonflement des veines de la jambe… [27] Cependant, si le caillot migre, les conséquences peuvent-être bien plus graves.

La structure élastique des veines peut permettre au caillot de se déplacer jusqu’au cœur, où il peut envoyer le caillot dans les artères pulmonaires. Ceci peut alors créer une embolie pulmonaire [28]. Dans ce cas là, le malade se sent instantanément à court d’air, tousse, parfois même du sang [29]. Ceci s’explique par la perte d’irrigation soudaine pour une partie des poumons, ou le sang va alors s’accumuler. Si le caillot reste en place, un infarctus du poumon est même possible, une partie de celui-ci allant jusqu’à se nécroser [30]. Il est également reporté que 15% des morts subites observées sont imputables aux embolies pulmonaires [31].

Maladies cardiovasculaires et vieillissement : des gestes simples pour diminuer les risques

Nous venons de voir les différentes conséquences des maladies cardiovasculaires, mais comment éviter d’en être victime?  La plupart des maladies cardiovasculaires relatives au vieillissement sont liées à la formation d’athéromes. Il apparaît ainsi que la meilleure façon de s’en prévenir est de diminuer la probabilité de formation et de grossissement de ces plaques [32]. Leurs principaux facteurs de formation sont l’hypertension, qui fragilise l’artère et permet l’infiltration des LPs à l’intérieur [33], tout comme une glycémie trop élevée et bien sûr la présence de forte quantité de LPs dans le sang [34]. Heureusement, il existe de nombreuses manières de réduire ces facteurs. En voici quelques exemples.

Adapter son style de vie

Il a été montré que pratiquer une activité sportive régulière était un excellent moyen de réduire les risques de maladies cardiovasculaires [35]. Ceci est plus que compréhensible : le sport peut à la fois permettre de réduire les risques d’hypertension, en faisant travailler le cœur de manière constante et en régulation la pression artérielle, et la consommation des LPs, en augmentant leur utilisation lors des efforts. Pour les mêmes raisons, il a été montré qu’éviter le surpoids était aussi une évidente bonne solution [36].

Un autre moyen de réduire à la fois l’hypertension et la quantité de LPs circulants est d’adopter certains types d’habitudes alimentaires. Ainsi réduire la quantité de sucres et d’acide gras saturés et augmenter la consommation de fruits, légumes et graines, est une bonne méthode pour réduire les risques de maladies cardiovasculaires [37].

Un des facteurs de risques les plus connus et qui peut être également facilement évité est la consommation de tabac [38]. La raison en est simple, la consommation de tabac, par l’action de la nicotine sur notre cerveau, entraîne un signal vasculaire qui augmente la tension artérielle [39] et fragilise donc les artères.

Pour éviter les maladies cardiovasculaires il est également déconseillé de consommer de fortes quantités d’alcool. En effet, l’alcool aurait des propriétés pro-coagulantes qui augmenteraient les séquelles en cas de thrombose. Néanmoins, des résultats, certes controversés, montreraient qu’une faible consommation d’alcool aurait un effet protecteur contre ces maladies [40].

Des traitements préventifs existent pour les maladies cardiovasculaires

Avant même de développer des maladies cardiovasculaires, si un patient y est prédisposé, il peut suivre des traitements préventifs. Des traitements existent afin de diminuer la quantité de graisses circulant dans le sang. Ainsi les statines sont des molécules qui est déjà utilisées à cet effet pour prévenir les risques de maladies cardiovasculaires [41].

L’autre méthode largement utilisée consiste à prescrire aux patients des médicaments leur permettant d’abaisser leur pression sanguine. De nombreuses analyses s’accordent sur l’efficacité de cette méthode, quelle que soit la molécule utilisée pour le traitement [40].

Pour conclure, les maladies cardiovasculaires sont des maladies dont l’incidence augmente fortement lorsque l’on vieillit. Comme nous l’avons vu, elles sont nombreuses et peuvent toucher la plupart de nos organes. Cependant, leurs causes sont souvent similaires et l’athérome que nous avons abondamment décrit en est une des causes des plus fréquentes. C’est ainsi grâce aux progrès conjoints de la recherche scientifique et de la médecine qu’aujourd’hui il est possible de diminuer au maximum les risques d’en subir les conséquences. Si nous appliquions tous les principes simples permettant de les éviter, serait-il possible que leur omniprésence disparaisse du futur de notre société?

Maladies du vieillissement : notre dossier

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Le métabolisme: un mécanisme fondamental, mais fragile

Pour comprendre les maladies métaboliques, il est nécessaire de savoir ce que l’on définit par métabolisme. Le métabolisme, au sens large, regroupe l’intégralité des réactions chimiques ayant lieu dans notre organisme. Il est subdivisé en deux parties: l’anabolisme et le catabolisme.

L’anabolisme correspond aux réactions chimiques de notre corps aboutissant à la fabrication de nouvelles molécules fonctionnelles. La synthèse de nouvelles protéines ou la réplication de l’ADN en font partie. À l’inverse, le catabolisme correspond aux réactions de dégradation. On y retrouve par exemple la dégradation des sucres et des graisses pour en faire de l’énergie. Le recyclage des protéines endommagées rentre aussi dans cette catégorie.

De plus, pour que notre corps fonctionne correctement, il est important que ces deux phénomènes soient en équilibre. Voici un exemple simple pour l’illustrer. Prenons une cellule qui synthétiserait plus vite ses protéines qu’elle ne peut les recycler. On pourrait alors imaginer qu’au début, tout se passe bien. Hélas, au bout d’un certain temps, les protéines s’abîment. Elles deviennent donc moins performantes voire dangereuses pour la cellule. De plus, la cellule les recycle trop lentement. Elle ne peut donc pas récupérer d’acides aminés, les blocs de construction des protéines. Elle devient donc incapable de synthétiser de nouvelles protéines fonctionnelles : les vieilles protéines s’accumulent et la cellule meurt.

Les maladies que nous allons décrire dans cet article ont toutes pour cause un dérèglement de cet équilibre production/dégradation suite au vieillissement. Nous verrons ensemble trois exemples parmi les plus récurrents, pouvant impacter n’importe quelle partie de notre organisme.

Métabolisme et vieillissement: diabète, le métabolisme ne trouve plus son carburant

La première maladie métabolique liée au vieillissement que nous allons traiter est le diabète. Il en existe trois types. On distingue le diabète de type I, de type II et enfin le diabète gestationnel. Le diabète que l’on déclare en vieillissant est généralement le diabète de type II [1], mais nous allons y revenir.

Métabolisme et vieillissement: l’insuline, aiguilleur du métabolisme

Tout d’abord, qu’est-ce que le diabète? Pour le comprendre, il faut d’abord s’intéresser au mécanisme qu’utilise le corps pour faire parvenir le glucose, principal carburant des cellules, à tous nos organes. Lorsque l’on mange, notre taux de glucose sanguin augmente. Néanmoins, pour qu’une cellule l’absorbe, elle doit recevoir un signal hormonal: l’insuline. Cette hormone est sécrétée par des cellules très spécifiques de notre pancréas, les cellules β. Ces cellules sont capables de sentir d’une manière très précise le taux de glucose sanguin. Lorsque celui-ci s’élève, elles sécrètent de l’insuline et nos cellules peuvent absorber le sucre jusqu’à ce que son taux redescende. L’insuline stimule également la plupart des activités anaboliques, mentionnées en introduction, de notre organisme, indiquant de cette manière à nos cellules que l’énergie nécessaire est disponible [2]. Ainsi, l’insuline agit comme organisateur d’une grande partie de notre métabolisme. Lorsque l’insuline n’assume plus sa fonction, notre corps dysfonctionne: c’est le diabète.

Métabolisme et vieillissement: la fonction de l’insuline altérée par le vieillissement

Le vieillissement est l’un des principaux facteurs qui va dégrader ce système indispensable à la gestion de l’énergie par notre corps [3]. Pour qu’un signal n’assure plus sa fonction, il peut y avoir deux raisons: il n’est pas envoyé ou n’est pas reçu. Le même phénomène s’applique pour le signal de l’insuline. Les deux causes principales du diabète témoignent d’un problème d’envoi ou de réception de l’hormone. Il s’agit donc de l’envoi de l’insuline par nos cellules β ou de l’aptitude de nos organes à interpréter le signal [4].

Métabolisme et vieillissement : Des cellules β dépassées

Traitons tout d’abord des problèmes d’envoi, touchant donc les cellules β. Dans le cas du diabète de type I, elles sont intégralement détruites par le système immunitaire [5]. C’est la forme du diabète dite « héréditaire » car elle se déclenche le plus souvent chez les personnes jeunes et dure toute la vie. Ce phénomène peut également être observé lors du vieillissement. Dans le cas du diabète de type II touchant les personnes âgées, le nombre de cellule β est souvent impacté, mais dans une moindre mesure (30 à 40% de moins que chez les individus sains). Les raisons identifiées sont également différentes, il s’agirait d’une prédisposition de ces cellules à mourir rapidement [6] ou une incapacité à pratiquer l’autophagie [7]. Ce phénomène s’accompagne également d’une incapacité des cellules β des malades à sécréter suffisamment d’insuline quand le taux de glucose monte [8]. Ainsi, étant moins nombreuses et moins performantes, les cellules β des malades n’arrivent plus à assurer leur fonction et les signaux de l’insuline ne suffisent plus.

Métabolisme et vieillissement : des organes rendus insensibles

Le second phénomène rendant les signaux de l’insuline défectueux est l’arrêt de leur réception par notre corps. Ce phénomène peut être lié à une dysfonction des récepteurs à l’insuline, de petites protéines permettant sa fixation à la surface des cellules [9]. Parfois, ce récepteur est même systématiquement détruit [10].

Il peut y avoir une seconde raison à la mauvaise réception des signaux insuliniques par notre corps, et il est beaucoup moins direct que la simple dysfonction du récepteur. La voie de signalisation de l’insuline est un phénomène complexe à l’intérieur même de la cellule, faisant intervenir de nombreuses protéines [11]. Or, ces protéines peuvent être déjà occupées ailleurs, ou absentes. Ainsi, de nombreux phénomènes souvent associés à l’âge comme la dysfonction des mitochondries [12], l’inflammation [13] ou la réponse au mauvais repliement des protéines [14] utilisent les protéines dont l’insuline a besoin pour faire passer son message, les rendant inaccessibles. En combinant ces deux causes, les cellules de patients diabétiques deviennent insensibles à l’insuline, qui ne peut donc plus assumer son rôle.

En résumé, le vieillissement peut donc provoquer l’apparition du diabète en empêchant notre corps d’absorber correctement le glucose qu’il possède. Ce phénomène est dû à un dérèglement de la communication du pancréas avec le reste du corps via l’insuline.

Métabolisme et vieillissement: diabète, conséquences et traitements

Comme on peut l’imaginer, les conséquences d’une incapacité à faire parvenir correctement le glucose dans nos cellules sont importantes sur le métabolisme, et donc sur la santé des malades. Le diabète provoque par exemple une fatigue importante, une perte de poids malgré une alimentation suffisante, des troubles de la vision, une vulnérabilité face aux infections [15] … Heureusement, il existe de nombreux traitements. Le plus commun consiste en l’injection d’insuline, permettant de remplacer les cellules β disparues ou moins performantes. Ceci permet aussi aux cellules d’obtenir un taux d’insuline suffisamment haut malgré leur incapacité à le sentir correctement [16]. De plus, un mode de vie plus sain ou la prise de certaines molécules lorsque le diabète se déclare l’empêchent de progresser [4]. Enfin, de nombreuses pistes prometteuses existent, soit pour restaurer le nombre de cellules β [17] soit pour rendre le corps plus sensible à l’insuline [18]. Ceci pourrait permettre, dans le futur, d’éradiquer cette maladie perturbant notre métabolisme.

Métabolisme et vieillissement : la goutte, quand les déchets du métabolisme s’accumulent

Comme nous l’avons défini précédemment, le métabolisme est un ensemble de procédés de production et de dégradation. Hélas, tout ce qu’il produit n’est pas infiniment recyclable. Tout comme les systèmes de production humains, le métabolisme crée des déchets. La comparaison ne s’arrête pas là. En effet, s’ils s’accumulent, ces déchets peuvent devenir hautement toxiques. Comme nous allons le voir, la goutte résulte d’une mauvaise gestion des déchets du métabolisme. Leur accumulation à proximité des articulations de notre corps va alors intoxiquer les cellules qui s’y trouvent, tout comme une décharge à ciel ouvert intoxiquerait l’environnement alentours.

Métabolisme et vieillissement : l’acide urique, un déchet toxique du métabolisme

L’ADN, support de notre information génétique, est indispensable à notre organisme. Néanmoins, il est parfois nécessaire de le dégrader. Là, les choses se compliquent. En effet, une partie de ses constituants, les purines pour être plus précis, ne sont pas totalement dégradables. Chez l’humain et les grands primates, leur dégradation aboutit à la formation d’une molécule potentiellement toxique: l’acide urique [19].

Mais comment et pourquoi s’accumule-t-il? Pour qu’un déchet s’accumule, il existe deux moyens: soit le déchet est trop produit, soit on ne s’en débarrasse pas assez vite. Dans le cas des patients atteints de goutte, l’accumulation est dans la majorité des cas due à un problème d’excrétion de l’acide urique [20]. Normalement, notre corps se débarrasse de l’acide urique par les reins (donc via l’urine) ou par les intestins [21]. Hélas, en vieillissant, ces procédés peuvent être dérégulés [22]. Ceci entraîne une accumulation de l’acide urique dans le sang, qui devient alors capable de former des cristaux [23]. Ce sont ces cristaux qui sont toxiques pour nos cellules et qui vont provoquer l’apparition de la goutte.

Métabolisme et vieillissement : un poison pour nos articulations

En s’accumulant au niveau des articulations, les cristaux provoquent d’impressionnantes inflammations. Mais pourquoi? Nos cellules sont capables, afin d’étudier leur environnement, d’absorber une partie de ce qui les entoure pour l’examiner. Dans le cas de la goutte, c’est ce qui va provoquer leur perte! En effet, les cellules ayant absorbé des cristaux se retrouvent empoisonnées. De plus, celles-ci s’enflamment et développent un complexe moléculaire appelé inflammasome. Ce complexe moléculaire agit comme une usine de production de signaux d’appel à l’aide pour le système immunitaire. Le système immunitaire, lorsqu’il arrive sur l’articulation touchée, va alors entreprendre de la nettoyer. Hélas, c’est un procédé loin d’être délicat et l’articulation s’en trouve durablement abîmée: c’est la goutte [24].

De l’extérieur, celle-ci prend la forme d’un fort gonflement de l’articulation, d’une élévation de sa température et d’une perte progressive de sa mobilité. On parle alors d’arthrite aiguë, un phénomène très douloureux [25]. Ces inflammations arrivent par crises et ne sont pas permanentes. Néanmoins, si le phénomène persiste, des nodules, sortes de gonflements permanents mais non douloureux, peuvent se former ajoutant ainsi un handicap supplémentaire [26]. L’articulation la plus touchée est le gros doigt de pied, ce qui empêche le plus souvent les patients atteints de goutte de se déplacer normalement [27].

Cependant, ne paniquons pas tout de suite : la goutte se traite bien. Il existe de nombreux traitements permettant de réduire le taux d’acide urique dans le sang et, dans le pire des cas, les cristaux d’acide urique peuvent être retirés par chirurgie [24]. Ainsi, malgré l’inconfort manifeste qu’elle représente, la goutte est l’une des maladies métaboliques liées au vieillissement les moins redoutables.

Métabolisme et vieillissement: l’anémie, le métabolisme suffoque

Il ne vous est probablement pas inconnu que pour vivre, nous devons respirer du dioxygène. Et bien la raison en est métabolique! En effet, le dioxygène est indispensable à nos mitochondries, présentes dans chacune de nos cellules. Elles l’utilisent pour fabriquer de l’ATP, le carburant de notre métabolisme. Pour faire le lien avec la partie sur le diabète, le glucose est une des sources principales d’énergie servant à produire l’ATP. Si l’on compare l’ATP au carburant que nos cellules consomment, le glucose serait une forme de pétrole brut et les mitochondries la raffinerie. Mais voilà, sans dioxygène, la raffinerie de nos cellules tombe en panne.

Métabolisme et vieillissement: acheminer le dioxygène, tout un défi

Pour les êtres vivants composés que d’une ou de peu de cellules, se fournir en oxygène est facile. Celui-ci diffuse simplement du milieu extérieur vers l’intérieur des cellules. Mais pour les organismes comme nous, constitués de milliards de cellules ayant toutes besoin de dioxygène, les choses se compliquent. Dans notre cas, l’entrée de dioxygène ne se fait que par les poumons. Mais comment l’acheminer partout dans notre corps? C’est là l’un des principaux rôles de notre système circulatoire, qui fait voyager le sang dans notre organisme.

Le dioxygène y est transporté par des cellules, les hématies, que l’on appelle communément les globules rouges. Pour transporter l’oxygène, elles emploient une protéine, l’hémoglobine. Celle-ci agit comme véritable conteneur pour le dioxygène. Pas d’hémoglobine, pas de transport de dioxygène, pas de survie des cellules. Un détail pouvant paraître anodin mais ayant pourtant une grande importance: l’hémoglobine utilise du fer pour fixer le dioxygène, ce qui donne sa couleur rouge au sang.

Hélas, lorsque l’on vieillit, la quantité d’hémoglobine dans le sang peut diminuer: on parle alors d’anémie.

Métabolisme et vieillissement : Anémie et vieillissement: les causes d’une perte d’hémoglobine

Le phénomène d’anémie toucherait jusqu’à 11% des plus de 65 ans [28] et plus de 20% des plus de 85 ans [29]. Mais quelles en sont les causes? Pour diminuer la quantité d’hémoglobine, il existe deux moyens majoritaires: diminuer le nombre de cellules qui la transportent (les hématies) ou alors diminuer la quantité d’hémoglobine présente dans les cellules qui la transportent.

Métabolisme et vieillissement: le nombre d’hématies peut diminuer avec l’âge

Les hématies sont renouvelées par les cellules souches du sang: les cellules souches hématopoïétiques. Seulement, pour ce faire, ces cellules souches doivent recevoir une hormone, l’EPO. Celle-ci est fabriquée par les reins. Or, le vieillissement s’accompagne parfois d’insuffisance rénales, donc d’une perte de production d’EPO, entraînant finalement une diminution du nombre d’hématies [30]. Une autre raison expliquant la diminution des hématies est également un épuisement avec le temps du nombre de cellules souches, un épuisement dont les cellules souches hématopoïétiques ne sont pas exemptées [31].

Métabolisme et vieillissement: faute de fer, pas d’hémoglobine:

Comme nous l’avons expliqué précédemment, pour fixer le dioxygène et fonctionner, l’hémoglobine a besoin de fer. Hélas, le vieillissement s’accompagne parfois de troubles gastro-intestinaux impliquant un relâchement de sang dans le tube digestif. Le fer compris dans le sang est alors perdu. Ceci est une des causes principales des anémies dues à des carences en fer chez les personnes âgées [32]. Plus encore, les inflammations chroniques, plus fréquentes chez les personnes âgées, sont indirectement responsables d’un manque de fixation de fer par l’hémoglobine. En effet, en cas d’inflammation, le foie peut produire une molécule, l’hepicidine. Celle-ci empêche l’intestin d’absorber le fer et en parallèle encourage la recirculation de celui-ci dans l’organisme, empêchant l’hémoglobine de l’utiliser. On parle alors d’anémie inflammatoire [33].

Ainsi, de deux manières différentes, le vieillissement peut provoquer une baisse de la quantité d’hémoglobine dans le sang, et donc des problèmes de transport de l’oxygène. Mais quelles en sont les conséquences?

Métabolisme et vieillissement : conséquences de l’anémie sur le métabolisme, une maladie très handicapante

Comme on pourrait le deviner, l’anémie chez les personnes âgées est lourde de conséquences. Chez les patients de plus de 85 ans, elle multiplierait le taux de mortalité par 1,6 chez la femme et par près de 2,3 chez l’homme [34]. Chose que l’on peut comprendre lorsque notre métabolisme est impacté, l’anémie s’accompagne de trouble fonctionnels importants [35],  cognitifs [36] et de risques accrus de chutes chez personnes âgées [37].

De plus, l’anémie en elle-même est parfois dure à traiter. En effet, la seule solution est de résoudre le problème l’ayant causé, ce qui peut parfois se révéler être compliqué. Ainsi, traiter un patient avec de l’EPO alors que celui-ci est en déficit de cellules souches hématopoïétiques serait inefficace. Autre exemple, transfuser un patient avec du sang chargé en hémoglobine serait inutile s’il souffre de saignements gastro-intestinaux [32].

Ainsi, les maladies liées au métabolisme peuvent prendre toutes sortes de formes. Comment se douter qu’une douleur articulaire comme la goutte puisse puiser ses origines dans une mauvaise utilisation de l’énergie de notre corps? Cependant, les récents progrès réalisés dans la recherche sur le métabolisme nous permettent peu à peu de cerner précisément les causes et le fonctionnement de ces maladies. C’est en les étudiant, en augmentant de plus en plus la précision de nos connaissances à leur sujet, que nous parviendrons demain à les contrer.

Les maladies du vieillissement : voir notre dossier

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[30] McClellan W, Aronoff SL, Bolton WK, et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease. Curr Med Res Opin 2004;20:1501-10.

[31]  Geiger H, Van Zant G. The aging of lympho-hematopoietic stem cells. Nat Immunol 2002;3:329-33.

[32] Emilia Frangos, Kaveh Samii, Jean-Jacques Perrenoud, Ulrich M. Vischer. L’anémie du sujet âgé : une pathologie fréquente à ne pas banaliser. Rev Med Suisse 2010; volume 6.2125–2129.

[33] Lasocki S, Baron G, Driss F, et al. Diagnostic accuracy of serum hepcidin for iron deficiency in critically ill patients with anemia. Intensive Care Med 2010;36: 1044-8.

[34]  Izaks GJ, Westendorp RG, Knook DL. The definition of anemia in older persons. JAMA 1999;281:1714-7.

[35]  Thein M, Ershler WB, Artz AS, et al. Diminished quality of life and physical function in community-dwelling elderly with anemia. Medicine (Baltimore) 2009;88: 107-14.

[36] Zamboni V, Cesari M, Zuccala G, et al. Anemia and cognitive performance in hospitalized older patients : Results from the GIFA study. Int J Geriatr Psychiatry 2006;21:529-34.

[37] Dharmarajan TS, Avula S, Norkus EP. Anemia increases risk for falls in hospitalized older adults : An evaluation of falls in 362 hospitalized, ambulatory, long-term care, and community patients. J Am Med Dir Assoc 2006;7:287-93.

Baptiste Tesson

Author

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

More about the Long Long Life team

Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Le vieillissement, qu’est-ce que c’est ?

Le vieillissement est un phénomène qui nous touche tous, sans exception. Ancré dans notre vie, il nous est facile de le concevoir, de se le représenter. Mais comment le définir précisément? Du point de vue purement scientifique, on peut le caractériser comme une perte progressive de l’intégrité de notre corps. Ce phénomène s’accompagne inéluctablement de son dysfonctionnement et d’un accroissement de la vulnérabilité vis à vis de la mort [1].

De nombreux scientifiques ont dédié leur vie à la compréhension des causes de cette perte progressive d’intégrité de notre corps. Dans la revue The Hallmarks of Aging [1], parue dans le journal Cell en 2013, 9 causes majeures sont ainsi identifiées : l’instabilité génomique, le rétrécissement des télomères, l’altération épigénétique, la perte de la protéostasie, la dérégulation de la perception des nutriments par nos cellules, la dysfonction de nos mitochondries, la sénescence de nos cellules, la perte de nos cellules souches et le dysfonctionnement des voies de communication entre nos cellules. Tous ces processus ont été liés au vieillissement et en influant sur eux, par un traitement ou une modification, les chercheurs espèrent pouvoir ralentir voire stopper le vieillissement. Si vous souhaitez en savoir plus sur chaque aspect de cette liste de facteurs, aux noms plus barbares les uns que les autres, vous pouvez consulter la série de vidéos explicatives que nous avons réalisées sur chacun de ces points.

Néanmoins, ce sont ici les causes du vieillissement qui sont étudiées. Qu’en est il des conséquences, à savoir le dysfonctionnement de l’organisme ? Ce phénomène est lui aussi abondamment étudié en recherche fondamentale mais aussi médicale. On parle alors de maladies liées au vieillissement.

Maladies liées au vieillissement: cœur, cerveau, métabolisme, quelles sont les cibles ?

Notre corps étant un système extrêmement complexe, il peut donc dysfonctionner de nombreuses manières avec le temps.

Maladies neurodégénératives :

Le cerveau est un organe qui est souvent affecté par le vieillissement. On parle alors de maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson… Il s’agit alors de la mort de nos neurones due à leur empoisonnement progressif.

Maladies cardiovasculaires :

Parfois, c’est notre système circulatoire, responsable de l’acheminement du sang partout dans notre corps, qui est atteint. Dans ce cas, que ce soit le cœur ou tout autre type de vaisseaux sanguins, nous parlons de maladies cardiovasculaires. La formation de plaques de graisse le long de nos artères est alors le plus souvent impliquée.

Maladies métaboliques :

Il arrive aussi que le corps ne parvienne plus, avec le temps, à gérer son propre métabolisme. Cette faille dans la gestion de ses ressources aboutit alors aux maladies métaboliques telles que la goutte, ou encore le diabète.

Cancers :

En se divisant de manière incontrôlable, chacune de nos cellules peut potentiellement être à la source d’une des maladies liées au vieillissement les plus connues : le cancer.

Le but de ce dossier sera de développer et d’expliquer chacune de ces grandes classes de maladies liées au vieillissement. Son objectif est de vous permettre de comprendre comment fonctionnent ces maladies, afin qu’elles ne soient pas qu’un nom devant lequel on reste démuni.

Les maladies du vieillissement : voir notre dossier

Référence :

[1] C. Lopez-Otin, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, and G. Kroemer, “The hallmarks of aging,” Cell, vol. 153, no. 6, pp. 1194–1217, 2013

Baptiste Tesson

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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