Epigenome editing, une technologie pour la longévité

L’épigénétique regroupe tous les mécanismes qui régulent l’expression des gènes, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Ces mécanismes sont introduits sur le génome par des enzymes et des ARN non codants. Avec l’âge, des erreurs épigénétiques se produisent, causant de nombreuses pathologies comme les cancers [1]. Cependant, les modifications épigénétiques sont réversibles et il est possible de cibler leurs origines pour les renverser. Manipuler ces erreurs permet de comprendre leur rôle dans le vieillissement et le développement de pathologies, mais aussi de développer des nouvelles thérapies. Récemment, la technologie d’ “epigenome editing”, comprenez littéralement “une technologie d’édition du génome”, a été développée, dont les outils ciblent les enzymes et les ARN non-codants responsables des modifications, permettant ainsi de manipuler l’épigénome [2].

Epigenome Editing : qu’est-ce que c’est ?

Dans le terme anglais “epigenome editing”, l’épigénome fait référence à l’état épigénétique d’une cellule, tandis que le terme “editing” traduit la manipulation de cet état pour modifier les marques épigénétiques présentes. L’édition épigénétique est donc une technologie de révision de l’état épigénétique du génome [1], modifiant ainsi le profil d’expression des gènes d’une cellule. Elle est actuellement l’unique technologie qui permet de moduler l’épigénome [1].

Les outils utilisés pour modifier les marques épigénétiques sont des protéines chimères, composées de deux parties : un domaine de liaison à l’ADN, permettant, comme son nom l’indique, aux protéines de s’associer à l’ADN, et un domaine comprenant un facteur épigénétique (enzyme ou autre) qui va pouvoir modifier l’ADN [1]. Les domaines de liaison à l’ADN sont de trois différents types : les protéines en doigts de zinc (ou ZFP pour Zinc Finger Protein), les effecteurs TALE (Transcription Activator-Like Effectors) et le système CRISPR-Cas9 [2]. Ces protéines chimères sont des outils puissants pour créer des cellules isogéniques (des “clones”) et des animaux transgéniques (qui expriment ou non un gène spécifique) [3] faisant de l’édition épigénétique un outil puissant pour la recherche, la biotechnologie et la médecine.

Réviser les modifications épigénétiques, qui peuvent être à l’origine de pathologies liées à l’âge, offre un grand potentiel de développement thérapeutique contre ces maladies. L’édition épigénétique est une technologie qui s’applique très bien pour la recherche anti-âge [3]. Elle permet d’introduire des variations épigénétiques in vitro ou in vivo, utiles pour comprendre et expliquer le développement de pathologies, la sévérité de certains symptômes et le rôle de l’environnement. Cette approche complète les connaissances sur le développement de pathologies qu’une approche uniquement basée sur l’étude de la séquence d’ADN ne permet pas d’expliquer [3]. L’ “epigenome editing” peut induire une marque épigénétique, mais elle peut aussi l’enlever, comme c’est le cas par exemple, pour l’étude des cancers. En effet, des cellules cancéreuses peuvent être induites in vitro en introduisant des erreurs épigénétiques dans l’ADN de cellules normales, puis ces erreurs peuvent être supprimées des cellules cancéreuses [1].

Que ciblent les outils de l’ “epigenome editing” ?

Cette technologie cible donc les effecteurs moléculaires à l’origine de marques épigénétiques. L’action se fait par l’inhibition des enzymes qui apportent ou suppriment les modifications épigénétiques, ou en empêchant la liaison des ARN non-codants avec leurs cibles. Les ADN méthyltransférases (DNMT) sont les enzymes responsables de l’établissement et du maintien de la méthylation de l’ADN, et l’une des principales cibles de l’édition épigénétique. Les inhibiteurs des DNMT sont d’ailleurs les plus avancés dans les applications cliniques de l’”epigenome editing” [4]. Parallèlement, il existe actuellement au moins 232 enzymes capables de moduler les modifications post-traductionnelles des histones, et des thérapies épigénétiques basées sur les HDAC (Histone deacetylase : une enzyme qui permet de supprimer l’acétylation des histones) sont déjà en phase clinique [5]. En ciblant les enzymes responsables des marques épigénétiques, l’ ”epigenome editing” permet de cibler différents types de mutations épigénétiques telles que les mutations perte de fonction (où un gène n’est plus exprimé) et les mutations gain de fonction (où un gène est trop exprimé) [6].

Epigenome editing : Altérations épigénétiques et épi-médicaments

Les altérations épigénétiques sont l’une des causes majeures du vieillissement et de nombreuses pathologies [7]. C’est notamment le cas pour les cancers, dont la malignité vient souvent d’erreurs épigénétiques entraînant l’expression de gènes pro-cancer, appelés oncogènes. L’épigénétique du cancer est un des sujets de recherche les plus importants dans ce domaine et les mécanismes de cancérogenèse sont aujourd’hui de mieux en mieux compris et maîtrisés. Il est maintenant possible d’induire ou de supprimer un cancer par édition épigénétique dans des modèles cellulaires et animaux, avec l’espoir de transférer cela chez l’Homme dans les prochaines années. Un exemple de ces mécanismes est l’enzyme G9a, une méthylase qui va modifier une histone spécifique, et, suivant l’état de méthylation de cette histone, va pouvoir soit induire, soit supprimer un cancer dans un modèle in vitro [1]. On peut également citer la DNMT3A, un méthyltransférase responsable de la modification de l’ADN sur un gène particulier, appelé SOX2, et dont l’absence d’expression (pas de production de protéine à partir du gène), va entraîner une suppression de la croissance tumorale.

Les épi-médicaments (ou médicaments épigénétiques) se basent sur ces mécanismes, parfois bénéfiques, parfois délétères, pour les modifier dans le bon sens. Ce sont des composés capables de cibler les enzymes épigénétiques pour corriger les marques établies sur le génome. L’intérêt pour ces modulateurs épigénétiques est grandissant, notamment dans le traitement des cancers. En 2016, six épi-médicaments avaient reçu l’autorisation de la FDA (Food and Drug Administration) [8]. Par ailleurs d’autres médicaments sont en développement clinique, dont des inhibiteurs de méthylation de l’ADN et des inhibiteurs des enzymes histone déacétylases (HDAC), dont la surexpression est une caractéristique commune des pathologies humaines. Inhiber les HDAC permettrait de remédier à certaines caractéristiques des cancers comme la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et la différenciation cellulaire [4]. Dernièrement, ce sont les inhibiteurs des histones acétyltransférases (HATi), des enzymes à l’origine de l’acétylation post-traductionnelle des histones, qui ont gagné de l’intérêt grâce à des résultats prometteurs sur des tumeurs solides. La cancérologie n’est pas le seul domaine pouvant tirer bénéfice de la technologie d’“epigenome editing” : l’administration d’un inhibiteur non spécifique des HDAC, la trichostatine, a par exemple permis de renverser des perturbations neuro-développementales chez des rats adultes [9].

Enfin, Il existe une classe de composés capables d’empêcher la liaison des ARN non-codants à leurs cibles : les antagomirs. Ils sont utilisé pour inhiber l’action des ARN non-codants en épigénétique. Il a été montré qu’un traitement avec l’antagomir du microARN 181a suite à un AVC réduisait la taille de l’infarctus, les déficits neuronaux, l’inflammation et apporté des effets neuroprotecteurs chez la souris [10]. Par ailleurs, l’étude a démontré que réduire le microARN 181a avant l’AVC protégeait les cellules du cerveau des lésions ischémiques in vivo et in vitro [10]. Toutefois, les épi-médicaments et les antagomirs sont des composés non spécifiques, pouvant atteindre tout type de tissu et d’organe. Cette caractéristique souligne les risques d’effets indésirables plus ou moins graves qui peuvent être observés avec de tels traitements.

L’ “epigenome editing” est une technologie novatrice dont les outils puissants ont révolutionné la recherche biomédicale. Elle offre des opportunités sans précédent pour étudier l’épigénétique du vieillissement et développer des thérapies contre les pathologies associées. Bien que des percées méthodologiques et conceptuelles soient encore nécessaires pour appliquer l’ “epigenome editing” en routine et dans un cadre clinique, un grand nombre de publications ont d’ores et déjà démontré le grand potentiel de cette technologie.

Références :

[1] Shota Nakade, Takashi Yamamoto, Tetsushi Sakuma, Cancer induction and suppression with transcriptional control and epigenome editing technologies, Journal of Human Genetics (2018) 63:187–194. https://doi.org/10.1038/s10038-017-0377-8

[2] Pratiksha I. Thakore, Joshua B. Black, Isaac B. Hilton and Charles A. Gersbach. Editing the Epigenome: Technologies for Programmable Transcriptional Modulation and Epigenetic Regulation, Nat Methods. 2016 February ; 13(2): 127–137. doi:10.1038/nmeth.3733.

[3] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.

[4] Graça et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:98. DOI 10.1186/s13148-016-0264-8

[5] Tim J. Wigle, Promoting Illiteracy in Epigenetics: An Emerging Therapeutic Strategy, Current Chemical Genomics, 2011, 5, (Suppl 1-M1) 48-5.

[6] Sophia Xiao Pfister and Alan Ashworth. Marked for death: targeting epigenetic changes in cancer, Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 16 (April 2017), 241-263.

[7] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[8] Alfonso Dueñas-González, J. Jesús Naveja, José L. Medina-Franco, Introduction of Epigenetic Targets in Drug Discovery and Current Status of Epi-Drugs and Epi-Probes, Epi-Informatics. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802808-7.00001-0

[9] Moshe Szyf. Prospects for the development of epigenetic drugs for CNS conditions, Nature Reviews, Drug Discovery Volume 14 (July 2015), 461-474.

[10] Li-Jun Xu, Yi-Bing Ouyang, Xiaoxing Xiong, Creed M Stary, and Rona G Giffard. Post-stroke treatment with miR-181 antagomir reduces injury and improves long-term behavioral recovery in mice after focal cerebral ischemia. Exp Neurol. 2015 February ; 264: 1–7. doi:10.1016/j.expneurol.2014.11.007.

L’horloge épigénétique est un biomarqueur du vieillissement

Les altérations épigénétiques, qui constituent une des neuf grandes causes du vieillissement, ont été largement étudiées au cours des dix dernières années. Leur étude approfondie a permis de comprendre les modifications liées à l’âge qui touchent différents mécanismes épigénétiques, à savoir la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. La méthylation de l’ADN est un processus lors duquel des groupes méthyles (CH3) se greffent sur des sites spécifiques de l’ADN, condensant ainsi la chromatine et empêchant l’expression de gènes. Les sites spécifiques ciblés par la méthylation sont les cytosines (une des quatre bases de l’ADN) appartenant à des dinucléotides CpG (une cytosine suivie d’une guanine dans la chaîne nucléotidique de l’ADN). Ces méthylations ont lieu naturellement et permettent la régulation de l’expression génique. Cependant, avec l’âge, des altérations de méthylation peuvent apparaître, que ce soit sous forme d’une hyperméthylation ou d’une hypométhylation. Ces modifications de l’état de méthylation d’un gène vont pouvoir être mesurées, constituant ainsi des marqueurs biologiques du vieillissement. La variation de ces phénomènes épigénétiques au cours du vieillissement est appelée horloge épigénétique et permet d’évaluer notre âge biologique [1], qui diffère souvent de notre âge chronologique. Mesurer l’âge biologique permettrait de mesurer le vieillissement de manière beaucoup plus juste, et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques contre le vieillissement.

Aujourd’hui, la métrologie du vieillissement est une science grandissante dont les biomarqueurs sont de plus en plus fiables. Il a été rapporté que l’horloge épigénétique est le biomarqueur le plus prometteur pour estimer l’âge biologique [2]. Dans la lutte contre le vieillissement, étudier les divergences d’âges biologiques entre individus du même âge chronologique pourrait aider à comprendre l’influence des facteurs de stress internes et environnementaux sur le vieillissement [1]. Développer ce marqueur puissant permettra de comprendre, ralentir, arrêter ou reverser le vieillissement [1].

Le principe de l’horloge épigénétique

L’horloge épigénétique est basée sur les modifications du profil de méthylation de l’ADN. On dénombre 28 millions de dinucléotides CpG dans le génome humain [3] dont plusieurs millions ont un profil de méthylation altéré avec l’âge. Plusieurs ensembles regroupant des dizaines voire des centaines de ces sites CpG ont été construit et étudiés pour créer un estimateur de l’âge biologique : l’horloge épigénétique.

L’horloge épigénétique permet de déterminer l’âge biologique de nos cellules, nos tissus et nos organes. L’âge estimé par l’horloge épigénétique est aussi appelée l’âge épigénétique ou “DNAm Age”. L’horloge épigénétique donne également lieu à un autre concept : l’accélération du vieillissement (age acceleration), une mesure correspondante à la différence entre l’âge prédit (âge biologique) par l’horloge épigénétique et l’âge chronologique. Une étude allemande effectuée sur une grande population de personnes âgées a notamment associé le développement de cancers et une augmentation de la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires avec l’accélération du vieillissement [4].

Les différentes horloges épigénétiques

Il existe aujourd’hui trois modèles d’horloges épigénétiques, à savoir les horloges de Hannum, de Weidner et de Horvath. Ces horloges diffèrent essentiellement par les sites CpG associés à l’âge utilisés pour construire ces biomarqueurs. En effet, James Horvath utilise un ensemble de 353 sites CpG pour son horloge, tandis que Gregory Hannum utilise un ensemble de 71 sites et Carola Ingrid Weidner en utilise 3 [5]. A noter que pour que l’estimation de l’âge chronologique soit la plus juste possible, il est préférable d’avoir un grand ensemble de dinucléotides CpG. Plus les ensembles sont grands et plus les estimateurs sont justes et robustes. Les horloges de Horvath et de Hannum sont donc actuellement les meilleurs estimateurs [2]. Ces deux horloges épigénétiques montrent une grande corrélation entre l’âge prédit et l’âge chronologique, avec un écart moyen de 3,6 ans pour celle d’Horvath et de 4,9 ans pour celle de Hannum [2].

Les horloges épigénétiques de Horvath et Hannum sont, de plus, capables de prédire la mortalité indépendamment des facteurs à risques classiques tels que l’âge, le poids, le tabagisme et l’alcoolisme, entre autres [2], en se basant uniquement sur les profils de méthylation des sites CpG associés à l’âge.

Dans sa dernière publication [1], Steve Horvath fait état de son horloge épigénétique comme étant la plus puissante actuellement disponible. En plus d’estimer l’âge chronologique avec une grande justesse, l’horloge épigénétique de Horvath est aussi la seule à pouvoir s’appliquer à plusieurs tissus. En effet, elle est la première qui mesure précisément l’âge épigénétique de nos cellules, de nos tissus et/ou de nos organes, et ce de manière distincte et spécifique [1,3]. Cette spécificité est l’une des caractéristiques les plus importantes de l’horloge épigénétique d’Horvath, et fait d’elle l’estimateur le plus utilisé dans la recherche contre le vieillissement [1]. En plus de cela, l’horloge de Horvath propose un panel de 353 sites CpG dont les profils de méthylations ont été identifiés et classés: 193 sites CpG hyperméthylés et 160 sites CpG hypométhylés avec l’âge.

L’horloge épigénétique et les pathologies liées à l’âge

Les maladies du vieillissement naissent toutes d’un dérèglement cellulaire ayant lieu à un moment ou à un autre au cours de notre vie. Ces dérèglements ont tendance à s’accélérer avec l’âge et à accroître notre âge biologique, qui va différer de plus en plus de notre âge chronologique : c’est l’accélération du vieillissement. Ce processus traduit un vieillissement prématuré du tissu en question et est associé à de nombreuses pathologies liées à l’âge. En effet, l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de développer certains cancers et à la mortalité liée à ces cancers [6]. Dans le même sens, tous les tissus cancéreux montrent des signes d’accélération du vieillissement [3]. L’accélération du vieillissement est aussi associée à des pathologies telles que les maladies cardiovasculaires [6], la maladie de Parkinson et le syndrome de Werner, une maladie montrant un phénotype de vieillissement accéléré. Enfin, le syndrome de Down (trisomie 21) est associé à une accélération de l’âge épigénétique dans le sang et le cerveau [3]. Comme l’horloge épigénétique s’applique à beaucoup de tissus, elle permet de comparer les différences d’âges biologiques entre les organes d’un même individu, et de détecter ainsi un tissu qui montre une accélération du vieillissement, sous-entendant le développement d’une pathologie [3].

L’horloge épigénétique est un estimateur de l’âge biologique et un biomarqueur du vieillissement. Sa robustesse et son application à différentes sources d’ADN fait d’elle le meilleur estimateur actuellement disponible. L’âge prédit par la méthylation de l’ADN permet d’étudier le développement humain, le vieillissement et les pathologies liées à l’âge. Il peut aussi devenir un bon outil pour évaluer les thérapies anti-vieillissement [3]. A plus long terme, le but de ce biomarqueur du vieillissement sera l’identification et la validation des interventions épigénétiques anti-âge sur l’Homme.

Références :

[1] Steve Horvath and Kenneth Raj. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nature Reviews | Genetics (April 2018)

[2] Jylhävä J., Pedersen N. L. & Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine 21, 29–36 (2017).

[3] Horvath Genome Biology, 14:R115 http://genomebiology.com//14/10/R115

[4] Perna et al. Clinical Epigenetics (2016) 8:64 DOI 10.1186/s13148-016-0228-z

[5] Weidner et al. Genome Biology 2014, 15:R24 http://genomebiology.com/2014/15/2/R24

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

Partie 2 : Épigénétique et ARN non-codants : le rôle des MicroARN et LncARN

En plus des causes moléculaires telles que la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien, l’expression des gènes peut être régulée par l’action des ARN non-codants. Ce sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines, mais qui vont interagir avec les transcrits de gènes, les ARN messagers (ARNm), ou des modulateurs transcriptionnels, pour les contrôler. La grande famille des ARN non-codants comprend des petits ARN non-codants et des longs ARN non-codants. Des dérégulations dans leur biogenèse et leurs fonctions sont impliquées dans le vieillissement et sont associées à de nombreuses maladies de l’Homme [1].

MicroARN : Des ARN non-codants pour réguler l’expression des gènes

Les petits ARN non-codants les plus importants en épigénétique sont les microARN (miARN), constitués en moyenne de dix-huit à vingt-deux nucléotides. Au cours du vieillissement, beaucoup de ces miARN sont déréglés, activant la sénescence cellulaire et à plus long terme, le développement de pathologies.

La fonction primaire des microARN est de réguler l’expression des gènes après la transcription via leur liaison avec les ARN messagers. Cette régulation se fait par deux mécanismes qui dépendent du degré de complémentarité entre leur séquence et celle de leurs ARNm cibles. Si la complémentarité de séquence est parfaite, la liaison du microARN entraînera la dégradation de l’ARN messager. Au contraire, si la complémentarité de séquence est imparfaite, il n’y aura pas de dégradation de l’ARNm mais une inhibition de sa traduction en protéine [2]. Les microARN régulent près de la moitié des ARN messagers des cellules, et chaque microARN peut avoir jusqu’à plusieurs centaines de gènes cibles. La base de données miRBase répertorie actuellement 1982 microARN chez l’Humain et ils seraient exprimés dans tous les types de cellules [3,4].

L’autre groupe d’ARN non-codants jouant un rôle important en épigénétique est celui des ARN non-codants dit longs (lncARN pour LongNonCodingARN), car composés de plus de 200 nucléotides. Ils ont une fonction dans de nombreux processus cellulaires tels que la croissance, la différenciation et la sénescence. Tout comme les miARN, leur niveau d’expression change avec l’âge [5]. Des modifications d’activité de ces ARN entraînent un vieillissement prématuré ou influencent positivement la longévité, selon la cible et le mécanisme utilisé. Leurs mécanismes d’action diffèrent des microARN, puisqu’ils modulent l’expression de gènes en ciblant des activateurs et des répresseurs transcriptionnels, non pas la séquence d’ARNm directement [6]. Le premier lncARN découvert chez l’Homme est H19, qui joue un rôle dans la méthylation de l’ADN, et depuis ce sont plus de 120 000 ARN non-codants longs qui ont été recensés chez l’Homme [7].

Les microARN lors du vieillissement

Au cours du vieillissement, les niveaux d’expressions de certains microARN varient : ils sont soit sur-exprimés, soit sous-exprimés. Ces modifications se répercutent sur leurs fonctions, et des changements de leur profil d’expression ont été décrits dans plusieurs pathologies, notamment les cancers. C’est le cas de miR-31, sur-exprimé dans les cellules cancéreuses du sein, et vraisemblablement à l’origine de la production d’espèces réactives endommageant l’ADN [8]. Une autre étude [9] a mis en avant 158 miARN déréglés chez l’Homme, associés aux voies métaboliques et de transduction de signaux impliqués dans la pathogenèse du diabète de type 2. Ces résultats suggèrent que ces miARN pourraient jouer un rôle dans le développement de la maladie. Par ailleurs, des anomalies d’expression de multiples microARN sont retrouvées dans les pathologies neurodégénératives. Les niveaux de nombreux miARN sont altérés dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et plus de 60 miARN le sont dans le liquide cérébrospinal. Il semble que certains de ces miARN participent à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer en influençant la production des protéines qui s’agrègent dans les cellules, dont les protéines Aβ [10]. Des niveaux aberrants de microARN ont aussi été découvert dans le cerveau de patients atteint de la maladie de Parkinson, notamment les miR-133 et miR-34, tout comme 75 miARN dans le syndrome de Huntington [10]. Enfin, des aberrations du niveau d’expression des miARN sont retrouvés dans la plupart des pathologies cardiovasculaires, telles que les coronaropathies, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque [11].

Ces différences de niveaux peuvent aussi avoir des conséquences positives sur la longévité. Il a été montré que chez les souris naines à durée de vie longue, miR-27α dans le foie et miR-470, miR-669b et miR-681 dans le cerveau sont élevés [12]. Ces changements sont mesurables et leur association avec le vieillissement a permis d’introduire un nouveau concept : les microARN peuvent être utilisés comme des biomarqueurs du vieillissement. Du début des années 2000 jusqu’à aujourd’hui, les connaissances en matière d’ARN non-codants ont beaucoup évolué, et depuis une dizaine d’années, de nombreuses publications ont mis en avant l’utilisation des miARN en tant que biomarqueurs. Récemment, ces études se sont multipliées chez l’Homme, permettant d’étendre les connaissances et les applications sur les maladies humaines liées à l’âge, dont les maladies cardiovasculaires [11], les cancers [12] et les maladies neurodégénératives [13,14].

Les microARN comme biomarqueurs de maladies liées à l’âge

Dans la maladie d’Alzheimer, l’étude de l’expression augmentée de certains miARN permet d’identifier la maladie avec justesse, sensibilité et spécificité [11]. Les microARN sont aussi observés dans la maladie de Parkinson, car ils permettent de différencier des sujets malades et non traités de sujets sains [12]. Pour d’autres pathologies humaines, des signatures d’expression de microARN, c’est-à-dire une combinaison de plusieurs miARN, sont encore à l’étude. Dans le diabète de type 2, certains miARN régulés à la baisse le sont déjà plusieurs années avant le début de la maladie et pourraient être utilisés comme potentiels biomarqueurs. Enfin, autre exemple de cas à l’étude, les personnes ayant fait un infarctus aigu du myocarde présentent une expression élevée du miR-208a qui peut rapidement être détecté dans le sang, et peut donc être utilisé comme un outil de diagnostic rapide [12].

MicroARN & vieillissement : Les ARN non-codants longs et le vieillissement

Avec l’âge, les ARN non-codants longs sont également sujets à des modifications d’expression. Ces changements sont corrélés avec des pathologies liées au vieillissement, ou au contraire, semblent améliorer la longévité. A titre d’exemple, Kcnq1ot1 est un lncARN qui modifie les histones et est associé au développement de maladies cardiovasculaires liées à l’âge [5]. Au contraire, le lncRNA TERRA va contribuer au maintien de la structure de l’hétérochromatine [5], nécessaire à l’équilibre cellulaire. On sait, de plus, que des aberrations d’expression de lncRNA sont retrouvées dans les cancers : certains sont très surexprimés dans les métastases de cancer du poumon, dans le cancer du sein ou dans le cancer de la prostate. Leur présence en grande quantité est corrélée avec un faible pronostic de survie, l’apparition de métastases, l’augmentation de la prolifération cellulaire et la formation de colonies. Ces ARN peuvent donc être utilisés comme des biomarqueurs, notamment pour le pronostic de survie [8].

En plus de leurs implications dans les processus épigénétiques, ces ARN affectent d’autres causes du vieillissement. Les ARN TERC et TERRA sont respectivement impliqués dans le maintien de la longueur des télomères et la répression de l’élongation télomérique. D’autres lncRNA sont impliqués dans la protéostasie car ils modulent l’autophagie, la synthèse ou la dégradation des protéines, entre autres. Enfin, l’action des lncRNA sur les cyclines, les protéines régulatrices du cycle cellulaire, influencent la croissance, la différenciation ou encore la sénescence [5].

MicroARN et vieillissement : Les ARN non-codants, des cibles thérapeutiques contre les pathologies liées à l’âge

Depuis que les connaissances sur les ARN non-codants ont évolué et que leurs rôles dans les processus de vieillissement ou la longévité sont connus, des méthodes pour les cibler et contrôler leurs fonctions ont été mises au point. Les microARN peuvent être ciblés par des petits ARN interférents (small interfering RNA) ou par des “éponges” à microARN qui les séquestrent et les empêchent de se lier à leurs ARNm cibles. Plus récemment, des antagomiRs (ou anti-miRs), ont aussi été développées pour se lier aux microARN [12]. De telles techniques sont surtout développées pour les cancers : inhiber des microARN qui sont oncogéniques permettrait d’éteindre certains signaux pro-cancer. De telles thérapies anti-cancers pourraient être couplées avec des thérapies classiques pour améliorer l’efficacité du traitement et les taux de guérison du cancer.

Les ARN non-codants, en particulier les microARN et les ARN non-codants longs tiennent un rôle majeur dans les altérations épigénétiques en lien avec le vieillissement. En associant leur profil d’expression avec différentes pathologies liées à l’âge, les ARN non-codants pourraient devenir des outils de diagnostic et de pronostic très largement utilisés à l’avenir. Ils pourraient aussi devenir des cibles thérapeutiques contre ces pathologies, puisqu’ils permettraient d’éteindre l’expression de gènes impliqués dans le vieillissement ou de stimuler des gènes pro-longévité.

Références

[1] Veena S. Patil, Rui Zhou, and Tariq M. Rana. Gene regulation by noncoding RNAs. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2014 ; 49(1): 16–32. doi:10.3109/10409238.2013.844092.

[2] C. Bret & J.F. Schved, Le contrôle de l’expression des gènes par les microARN, Implications au cours de l’hématopoïèse et des hémopathies malignes, Correspondances en Onco-hématologie – Vol. IV – n° 1 – janvier-février-mars 2009.

[3] Bertone P et al., Global identification of human transcribed sequences with genome tiling arrays. Science. 2004; 306(5705):2242-6.

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[5] Ioannis Grammatikakis, Amaresh C. Panda, Kotb Abdelmohsen and Myriam Gorospe. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and the molecular hallmarks of aging,  AGING, December 2014, Vol. 6 No.12, 992-1009.

[6] Devika Garg, Stephen M. Cohen. miRNAs and aging: A genetic perspective, Ageing Research Reviews 17 (2014) 3-8.

[7] https://lncipedia.org/

[8] B. Victoria et al. MicroRNAs and the metabolic hallmarks of aging. Molecular and Cellular Endocrinology 455 (2017) 131-147.

[9] Yuqing He, Yuanlin Ding, Biyu Liang, Juanjuan Lin, Taek-Kyun Kim, Haibing Yu, Hanwei Hang and Kai Wang, A Systematic Study of Dysregulated MicroRNA in Type 2 Diabetes Mellitus, Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 456; doi:10.3390/ijms18030456.

[10] Hanuma Kumar Karnati, Manas Kumar Panigrahi, Ravi Kumar Gutti, Nigel H. Greig and Ian A. Tamargo, miRNAs: Key Players in Neurodegenerative Disorders and Epilepsy, J Alzheimers Dis. 2015 ; 48(3): 563–580. doi:10.3233/JAD-150395.

[11] Elsa Bronze-da-Rocha, MicroRNAs Expression Profiles in Cardiovascular Diseases, BioMed Research International Volume 2014, Article ID 985408, 23 pages.

[12] Justin Williams, Flint Smith, Subodh Kumar, Murali Vijayan, P. Hemachandra Reddy. Are microRNAs true sensors of ageing and cellular senescence? Ageing Research Reviews 35 (2017) 350-363.

[13] Theresa A. Lusardi, Jay I. Phillips, Jack T. Wiedrick, Christina A. Harrington, Babett Lind, Jodi A. Lapidus, Joseph F. Quinn and Julie A. Saugstad, MicroRNAs in Human Cerebrospinal Fluid as Biomarkers for Alzheimer’s Disease, J Alzheimers Dis . 2017 ; 55(3): 1223–1233. doi:10.3233/JAD-160835.

[14] Margherita Grasso, Paola Piscopo, Annamaria Confaloni and Michela A. Denti, Circulating miRNAs as Biomarkers for  Neurodegenerative Disorders, Molecules 2014, 19, 6891-6910; doi:10.3390/molecules19056891.

Vieillissement : Les mécanismes moléculaires de l’altération épigénétique 

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui agissent sur le génome pour contrôler l’expression des gènes. Moduler l’expression des gènes est important pour le maintien de l’équilibre cellulaire. Des altérations épigénétiques entraînent des changements dans l’expression des gènes, ce qui peut, à terme, dérégler les fonctions cellulaires. Ces modifications sont reconnues comme étant une des causes du vieillissement et sont retrouvées dans beaucoup de pathologies humaines.

Maîtriser l’expression des gènes se fait, en grande partie, en contrôlant l’état de condensation de la chromatine. Très condensée (hétérochromatine), elle ne permettra pas l’expression de gènes alors qu’une chromatine peu condensée (euchromatine) le permettra. Ces changements d’état se font par trois mécanismes : la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones et le remodelage chromatinien. Avec l’âge, ces mécanismes sont bouleversés, influençant la longévité et le développement de maladies liées à l’âge.

Épigénétique : La méthylation de l’ADN

Les aberrations de méthylation de l’ADN sont les altérations épigénétiques les plus courantes et les plus étudiées. Avec le temps, des anomalies de méthylation s’accumulent et contribuent à la dérive épigénétique pendant le vieillissement. La méthylation de l’ADN, c’est l’ajout d’un groupement chimique méthyle (-CH3) sur une base cytosine (C) d’un dinucléotide CpG (une base cytosine suivit d’une base guanine et liées entre-elles par une liaison phosphate). Un grand nombre de ces dinucléotides CpG sont regroupés au niveau de régions génomiques appelées îlots CpG (séquences nucléotidiques avec une grande concentration de dinucléotides CpG) et environ la moitié de ces îlots CpG se trouve au niveau de régions régulatrices de gènes [1]. On comprend ainsi facilement que la méthylation joue un rôle important dans le contrôle de l’expression génique.

Des études approfondies des niveaux de méthylation des îlots CpG ont permis de mettre en évidence qu’il existe des régions différemment méthylées avec l’âge [1]. Certains de ces sites spécifiques sont associés au vieillissement et l’étude de leurs niveaux de méthylation permet de définir l’âge biologique de nos cellules : c’est l’horloge épigénétique. La méthylation de l’ADN a ainsi été développée comme biomarqueur performant et juste de prédiction de l’âge biologique [2].

Lors du vieillissement, on observe une perte globale du niveau de méthylation de l’ADN sur tout le génome (hypométhylation), mais certaines régions sont plus enclines à l’augmentation du niveau de méthylation (hyperméthylation). La méthylation de l’ADN est liée à la répression génique puisqu’elle induit la condensation de la chromatine, bloquant l’accès de la machinerie transcriptionnelle à l’ADN. Cette répression permet d’empêcher l’expression d’oncogènes (gènes qui favorisent le développement de cancers). Mais avec l’hypométhylation liée à l’âge, ces oncogènes peuvent être exprimés plus abondamment et participer au développement de cancers. Inversement, l’hyperméthylation touche certaines régions régulatrices de gènes en temps normal peu méthylées [3,4], c’est notamment le cas pour les gènes suppresseurs de tumeur. Une hyperméthylation sur ces gènes accentue aussi le risque de développer des cancers. Les changements de méthylation sont donc volontiers associés au développement de maladies, en particulier des cancers.

Épigénétique : Les modifications d’histones

Les histones sont les protéines constitutives des nucléosomes, des complexes autour desquels l’ADN s’enroule pour former la chromatine. Elles subissent des modifications qui vont changer l’état de compaction de la chromatine, contrôlant ainsi l’expression des gènes. Ces modifications post-traductionnelles sont additionnées ou soustraites par des enzymes. Pendant le vieillissement, l’abondance et l’activité de ces enzymes régressent, entraînant des altérations de l’épigénome. A terme, cela provoque la perte de l’équilibre génique et favorise le développement de maladies liées à l’âge [3].

Les modifications les plus courantes qui touchent les histones sont les acétylations et les méthylations sur des résidus lysines. Des aberrations de ces modifications ont été observées chez les organismes modèles âgés et chez les personnes atteintes de progéria, une maladie rare engendrant un phénotype de vieillissement accéléré [5].

Il a été montré qu’une baisse de l’acétylation globale des histones joue un rôle important dans le vieillissement du cerveau de la souris et entraînerait une perte de la mémoire [6]. Dans le même sens, un niveau élevé de cette acétylation est associé à la longévité. De plus, des changements de méthylation sur les histones H3 sont associés à la perte de la structure de l’hétérochromatine, reconnue comme étant une marque du vieillissement. Les modifications de méthylation des histones sont associées au développement de cancers [4]. En plus de l’impact direct des aberrations de méthylation et d’acétylation d’histones sur le vieillissement, la méthylation des histones impacte aussi des voies impliquées dans le vieillissement, comme l’autophagie, la réponse aux stress environnementaux et la sénescence cellulaire.

Avec le temps, les histones subissent d’autres phénomènes. On observe une perte globale de leur nombre dans le génome avec l’âge. Il existe également des variants d’histones, cruciaux pour la régulation de la dynamique chromatinienne et retrouvés dans certaines conditions cellulaires. Le variant H3.3 de l’histone H3 est la forme qu’on retrouve majoritairement dans la chromatine des cellules sénescentes, et un excès de ce variant dans une cellule entraîne la sénescence cellulaire. Un autre variant lié à l’âge et également associé à la sénescence est le variant macroH2A de l’histone H2A, dont le niveau augmente avec l’âge. [6,7]

Épigénétique : Le remodelage chromatinien

En plus de la méthylation d’ADN et des modifications d’histones, d’autres mécanismes moléculaires influencent la structure de la chromatine par le biais de protéines spécifiques. C’est le cas des protéines HP1 (Heterochromatin protein 1) qui contribuent à former l’hétérochromatine. Lors du vieillissement, la quantité de protéines HP1 diminue, ce qui à terme entraîne la diminution des niveaux d’hétérochromatine, reconnus comme étant une marque de vieillissement. La perte d’hétérochromatine qui accompagne le vieillissement entraîne des changements de l’architecture globale du noyau et de l’expression des gènes, causant directement ou indirectement le vieillissement et la sénescence [6].

Les protéines HP1 permettent notamment de maintenir le lien entre l’hétérochromatine périphérique et la membrane nucléaire interne. La perte de ce lien suite à la baisse du niveau des protéines HP1 entraîne une perturbation chromatinienne et une régulation épigénétique défectueuse. Ce phénotype est retrouvé chez les patients atteints du syndrome de Huntchinson-Gilford (progéria) [8].

Par ailleurs, le complexe protéique NuRD (Nucleosome Remodelling Deacetylase) régule l’expression de gènes au moyen de deux activités enzymatiques : le remodelage des nucléosomes grâce à l’ATP (l’ATP est l’énergie de la cellule) et une activité déacétylase (le groupement acétyl est retiré) sur les histones. En raison des nombreuses sous-unités qui composent l’ensemble protéique et de leur hétérogénéité (multiples isoformes), les effets de NuRD sont complexes et parfois antagonistes. C’est le cas dans les cancers, où en fonction du tissu et du type de sous-unité, NuRD aura des incidences différentes sur la maladie [9]. Les études actuellement menées à son propos permettront de mieux comprendre son rôle dans les autres maladies liées au vieillissement.

Le vieillissement cellulaire peut de même s’accompagner de dysfonctionnement des protéines du groupe Polycomb. C’est un groupe de répresseurs transcriptionnels qui ciblent, entre autres, des gènes codant pour des facteurs de transcription, des protéines de signalisation et des régulateurs de toutes les voies majeures du développement. Une activité inappropriée de ces protéines joue un rôle dans la carcinogenèse, le développement et la progression de cancer [10,11].

Vers l’épigénétique du vieillissement

Les altérations épigénétiques sont largement étudiées depuis que ces mécanismes ont clairement été définis comme une des causes du vieillissement. A l’heure actuelle, des génomes entiers ont été étudiés pour connaître l’épigénome, c’est-à-dire l’ensemble des modifications épigénétiques de la cellule. L’épigénomique permet de comprendre l’impact de l’épigénétique sur le vieillissement et ouvre des possibilités de recherche et de traitement pour appréhender le processus de vieillissement.

Références :

[1] Yuanyuan Li and Trygve O Tollefsbol. Age-related epigenetic drift and phenotypic plasticity loss: implications in prevention of age-related human diseases. Epigenomics (2016) 8(12), 1637–1651.

[2] Steve Horvath. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology, 14:R115.

[3] Andrey Tvardovskiy, Veit Schwammle, Stefan J. Kempf, Adelina Rogowska-Wrzesinska and Ole N. Jensen. Accumulation of histone variant H3.3 with age is associated with profound changes in the histone methylation landscape. Nucleic Acids Research, 2017, Vol. 45, No. 16, 9272–9289.

[4] Eric L. Greer and Yang Shi. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance, Nature Reviews, Genetics, Vol. 13 (May 2012), 343-357.

[5] Brenna S. McCauley and Weiwei Dang, Histone methylation and aging: Lessons learned from model systems, Biochim Biophys Acta. 2014 December ; 1839(12): 1454–1462. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.05.008.

[6] Pal and Tyler Sci. Adv. 2016; 2 : e1600584

[7] Oriana Lo Re and Manlio Vinciguerra, Histone MacroH2A1: A Chromatin Point of Intersection between Fasting, Senescence and Cellular Regeneration, Genes 2017, 8, 367; doi:10.3390/genes8120367.

[8] Jia Liu, Xianhui Yin, Baohua Liu, Huiling Zheng, Guangqian Zhou, Liyun Gong, Meng Li, Xueqin Li, Youya Wang, Jingyi Hu, Vaidehi Krishnan, Zhongjun Zhou & Zimei Wang (2014) HP1α mediates defective heterochromatin repair and accelerates senescence in Zmpste24-deficient cells, Cell Cycle, 13:8, 1237-1247, DOI: 10.4161/cc.28105

[9] Jeannine Basta and Michael Rauchman. The Nucleosome Remodeling and Deacetylase (NuRD) Complex in Development and Disease, Transl Res. 2015 January ; 165(1): 36–47. doi:10.1016/j.trsl.2014.05.003.

[10] Wei Wang, Jiang-Jiang Qin, Sukesh Voruganti, Subhasree Nag, Jianwei Zhou and Ruiwen Zhang. Polycomb Group (PcG) Proteins and Human Cancers: Multifaceted Functions and Therapeutic Implications, Med Res Rev. 2015 November ; 35(6): 1220–1267. doi:10.1002/med.21358.

[11] Neil P. Blackledge, Nathan R. Rose, and Robert J. Klose. Targeting polycomb systems to regulate gene expression: modifications to a complex story, Nat Rev Mol Cell Biol . 2015 November ; 16(11): 643–649. doi:10.1038/nrm4067.

Les altérations épigénétiques comme causes du vieillissement

Le vieillissement peut se définir comme étant l’ensemble des phénomènes qui marquent l’évolution d’un organisme vivant vers la mort [1]. Ceux-ci entraînent la perte progressive de l’intégrité physiologique, ce qui, à terme, finit par altérer les fonctions biologiques [2]. Au cours du temps, le vieillissement s’exprime par l’apparition de maladies caractéristiques telles que le cancer, le diabète de type 2, les troubles cardiovasculaires et les maladies neurodégénératives. Aujourd’hui, il est admis que les phénomènes biologiques responsables du vieillissement regroupent au moins neuf processus moléculaires et cellulaires (voir l’article : comprendre les causes biologiques du vieillissement et de la longévité). Ces causes du vieillissement font l’objet de nombreuses publications scientifiques dont l’excellent article “The Hallmarks of Aging” [2], et le nombre de projets de recherche sur ces mécanismes ne cesse d’augmenter.

Tous ces phénomènes biologiques méritent qu’on s’y intéresse plus profondément pour comprendre leur complexité. Comme nous l’avons fait précédemment en consacrant un dossier au raccourcissement des télomères, cet article va porter spécifiquement sur les altérations épigénétiques en tant que causes du vieillissement. Il s’agit d’un processus complexe, car il regroupe de nombreux mécanismes biologiques qui, en chœur, vont affecter le modèle normal des processus épigénétiques.

Comprendre la génomique pour comprendre les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Pour comprendre le concept d’épigénétique, il faut tout d’abord comprendre sur quoi cela agit : le génome. Notre information génétique est portée par l’ADN. C’est un code à quatre lettres, A, T, G et C, aussi appelé les nucléotides, ou bases, et dont l’enchaînement forme une séquence (un gène est une partie de séquence). L’ADN interagit avec une multitude d’éléments biologiques, entre autres pour le transcrire. Lors de la transcription, la séquence d’ADN est copiée pour former de l’ARN. Ensuite, l’ARN est lu et “traduit” en protéines, c’est l’étape de traduction. Ainsi, quand un gène est transcrit, puis traduit, on dit qu’il est exprimé.

Le génome humain comporte plus de 3 milliards de paires de bases. Une telle quantité de nucléotides mis bout-à-bout entraîne une longueur de séquence bien trop grande pour entrer dans le noyau cellulaire. Pour contrer ce problème, l’ADN est associé à des protéines, notamment les histones autour desquelles l’ADN s’enroule pour former ce qu’on appelle un nucléosome. Ainsi, l’ADN est compacté sous forme de chromatine et peut être contenu dans le noyau cellulaire. Il existe deux formes de chromatine : une forme très condensée qu’on appelle l’hétérochromatine et une forme peu condensée appelée l’euchromatine. Cette dernière est accessible à toute la machinerie transcriptionnelle, c’est donc sous cette forme que l’expression des gènes pourra se faire.

Et l’épigénétique dans tout ça ?

L’épigénétique, c’est l’étude des mécanismes qui vont modifier l’état de la chromatine, permettant ainsi de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence. Ces mécanismes regroupent la méthylation de l’ADN, les modifications d’histones, le remodelage de la chromatine et les altérations transcriptionnelles de certains ARN spécifiques.

La méthylation de l’ADN et les altérations épigénétiques dues au vieillissement

Les niveaux de méthylation varient tout au long de la vie, mais avec l’âge, il ont une tendance globale à diminuer. La méthylation est un phénomène lors duquel un groupement chimique méthyle (-CH3) est ajouté à une base cytosine (C) de l’ADN. Elle entraîne la condensation de l’ADN, forme sous laquelle les gènes ne sont pas transcrits.

La modulation génique est un processus essentiel pour le maintien de l’équilibre cellulaire. En effet, toutes les cellules du corps portent le même génome, mais elles n’ont pas toutes la même finalité. De ce fait, une cellule du foie ne synthétise pas les mêmes protéines qu’une cellule de la peau. L’expression de certains gènes doit donc être activée ou réprimée, en fonction du destin de la cellule. Les modifications de méthylation liées à l’âge se font soit aléatoirement sur certaines cytosines (“Epigenetic drift”), soit sur des régions spécifiques de l’ADN où les changements de méthylation sont associés à l’âge. Ces derniers permettent de mesurer le vieillissement.

La méthylation de l’ADN à la base du principe d’horloge épigénétique

La méthylation de l’ADN est utilisée depuis quelques années comme un outil fiable de mesure pour estimer l’âge biologique. Ce phénomène, appelé l’horloge épigénétique, se base sur des sites CpG (portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et reliées entre elles par une liaison phosphate) associés à l’âge et dont le profil de méthylation peut être utilisé comme un indicateur précis de l’âge biologique [6].

La différence entre l’âge prédit par l’horloge épigénétique (notre âge biologique) et l’âge chronologique s’appelle l’accélération du vieillissement et peut être associée à un risque augmenté de maladies ou de mortalité. En d’autres termes, si l’âge biologique est supérieur à l’âge chronologique, le risque de développer des maladies liées à  l’âge sera plus élevé. Il a été montré que l’accélération du vieillissement est associée à un risque élevé de cancer et à la baisse du taux de survie pendant et après la chimiothérapie [7], ainsi qu’à l’augmentation du risque de mortalité lié aux maladies cardiovasculaires [8].

Altérations épigénétiques par modification des histones

Au cours du vieillissement, les histones subissent, tout comme l’ADN, des changements épigénétiques. Les histones constituent les nucléosomes, des complexes protéiques autour desquels l’ADN s’enroule, permettant de condenser ou décondenser la chromatine. Les modifications qui les affectent sont principalement des méthylations et des acétylations (ajout d’un groupement chimique acétyle -COCH3). Des aberrations de méthylation entraîneraient une augmentation des récidives de cancer et un faible taux de survie. Avec l’âge, les changements de méthylation sont accompagnés par une perte globale du niveau d’acétylation de certaines histones (processus appelé hypoacétylation). Des études menées chez la souris ont montré qu’empêcher l’hypoacétylation liée à l’âge permettait de prévenir les troubles cognitifs et de réduire la sévérité de pathologies telles que la maladie de Parkinson, l’ostéoporose et les AVC [9,10].

Altérations épigénétiques par remodelage chromatinien

Pour maintenir l’architecture chromatinienne, des protéines chromosomales comme HP1α et des facteurs de remodelage chromatinien tels que les protéines Polycomb et le complexe NuRD sont indispensables. Avec l’âge, le niveau de ces protéines baisse et induit une perte globale d’hétérochromatine, établie comme étant une marque de vieillissement [2]. Un tel phénomène se retrouve chez les personnes atteintes des syndromes de vieillissement prématuré, comme la maladie de Werner et la maladie de Huntchinson-Gilford [11].

Altérations épigénétiques par modification transcriptionnelle

On entend par altérations transcriptionnelles toutes les modifications concernant les niveaux d’ARN non-codants. Ce sont des outils prometteurs pour le développement de nouveaux biomarqueurs de diagnostic ou de pronostic, mais aussi pour le développement de nouvelles cibles thérapeutiques. Comme leur nom l’indique, ce sont des ARN qui ne sont pas traduits en protéines, mais ils sont d’importants régulateurs de la transcription et de l’architecture chromatinienne. Parmi ces ARN, on retrouve des ARN non-codant courts et des ARN non-codant longs (lncRNA). Ces ARN sont transcrits de façon aberrante dans les cancers et les maladies cardiovasculaires, entre autres.

Réversibilité des altérations épigénétiques dues au vieillissement

Contrairement aux mutations sur l’ADN, les altérations épigénétiques sont réversibles. En effet, les changements épigénétiques sont introduits par des enzymes et leurs actions sont modulables. De plus, les voies de signalisation régulant ces enzymes peuvent être ciblées par des médicaments. Enfin, des changements du comportement et du mode de vie peuvent aussi modifier les altérations épigénétiques.

L’ “epigenome editing”

Cette technique permet de modifier les états épigénétiques de la chromatine de la manière suivante : des facteurs se lient à des sites spécifiques de l’ADN pour induire ou supprimer des altérations épigénétiques. Récemment, la technologie d’ « epigenome editing » basée sur CRISPR-Cas9 a permis de cibler différents sites génomiques pour inverser les altérations épigénétiques [12]. La technologie d’ “epigenome editing” permet d’agrandir les possibilités de recherche et pourrait conduire au développement de nouvelles cibles thérapeutiques et de traitements. Elle reste néanmoins incertaine sur certains points : les résultats obtenus peuvent être limités car d’autres causes entrent en jeu dans le développement de maladies.

Définitions :

Epigénétique : l’étude des mécanismes de modification de la chromatine permettant de moduler l’expression des gènes sans changer la séquence nucléotidique de l’ADN.

Histone : les protéines constitutives du nucléosome, complexe protéique autour duquel s’enroule la chromatine permettant de la condenser ou la décondenser.

Dinucléotide CpG : un site CpG est une portion d’ADN de deux bases dont la première est une cytosine et la deuxième une guanine et qui sont reliées entre elles par une liaison phosphate.

Homéostasie : c’est un état dans lequel les fonctions sont correctement assurées menant à la bonne organisation d’un système.

Âge chronologique : il s’agit de l’âge donné par la date de naissance, à ne pas confondre avec l’âge biologique qui est celui donné à vos cellules et basé sur le fonctionnement des différentes activités cellulaires.

Protéine chromosomale : protéine interagissant avec l’ADN et régulant la condensation de la chromatine. Leur action permet de condenser la chromatine et diffère de celle des histones qui est aussi mécanique.

Facteur de remodelage chromatinien : ce sont des complexes protéiques qui modifient la structure du nucléosome pour modifier l’état de condensation de la chromatine.

Biomarqueur : c’est une caractéristique mesurable qui permet de détecter un processus biologique normal ou pathologique.

Références:

[1] http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/vieillissement/81927

[2] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 2013, 1194-1217.

[3] Neelam Goel, Priya Karir, Vivek Kumar Garg. Role of DNA methylation in human age prediction, Mechanisms of Ageing and Development 166 (2017) 33-41.

[4] Bérénice A. Benayoun, Elizabeth A. Pollina and Anne Brunet. Epigenetic regulation of ageing: linking environmental inputs to genomic stability, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, volume 16 (October 2015), 593-610.

[5] Ciccarone, F., Mechanisms of Ageing and Development (2017), https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.12.002

[6] Declerck, K., Mechanisms of Ageing and Development (2018), https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.01.002

[7] Pierre-Antoine Dugué, Julie K. Bassett, JiHoon E. Joo, Chol-Hee Jung, Ee Ming Wong, Margarita Moreno-Betancur, Daniel Schmidt, Enes Makalic, Shuai Li, Gianluca Severi, Allison M. Hodge, Daniel D. Buchanan, Dallas R. English, John L. Hopper, Melissa C. Southey, Graham G. Giles and Roger L. Milne. DNA methylation-based biological aging and cancer risk and survival: Pooled analysis of seven prospective studies. Int. J. Cancer: 00, 00–00 (2017).

[8] Laura Perna, Yan Zhang, Ute Mons, Bernd Holleczek, Kai-Uwe Saum and Hermann Brenner. Epigenetic age acceleration predicts cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in a German case cohort, Clinical Epigenetics (2016) 8:64.

[9] Nard Kubben and Tom Misteli. Shared molecular and cellular mechanisms of premature ageing and ageing-associated diseases, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, Volume 18 (October 2017), 595-609.

[10] Ibraheem Ali, Ryan J. Conrad, Eric Verdin and Melanie Ott. Lysine Acetylation Goes Global: From Epigenetics to Metabolism and Therapeutics, Chem. Rev. 2018, 118, 1216−1252.

[11] Lauren N. Booth and Anne Brunet. The Aging Epigenome, Mol Cell. 2016 June 2; 62(5): 728–744. doi:10.1016/j.molcel.2016.05.013.

[12] Cia-Hin Lau and Yousin Suh. Genome and Epigenome Editing in Mechanistic Studies of Human Aging and Aging-Related Disease, Gerontology. 2017 ; 63(2): 103–117. doi:10.1159/000452972.