Mieux vieillir grâce à votre bonne graisse

Il existe deux types de tissus stockant les graisses dans le corps, les tissus adipeux blancs et tissus adipeux bruns. Le premier, majoritaire, dont la proportion augmente lorsque l’on grossit a bien pour rôle principal de stocker ces graisses. Au contraire, le tissu adipeux brun garde normalement une taille constante. Il utilise les graisses afin de maintenir le corps des animaux à sang chaud à la bonne température.

Cependant, un nouveau rôle de ce tissu pourrait bien avoir été élucidé cette année par des chercheurs de la Rutgers University-New Jersey Medical School. En effet, dans leur article dans la revue Aging Cell [1], ils expliquent avoir rendu ce tissu plus actif chez des souris, grâce à une mutation. Cela a augmenté leur longévité en bonne santé, et réduit leur accumulation de masse graisseuse.

RGS14 : un rôle dans l’élimination des graisses et le vieillissement

RGS14 appartient à un groupe de protéines qui régule l’activité de la famille des protéines G. Ces protéines sont impliquées dans la transmission de signaux entre l’extérieur et l’intérieur des cellules. Mais aussi surprenant que cela puisse paraître vu l’effet de sa mutation, la protéine RGS14 n’avait été étudiée jusqu’ici que pour son rôle dans le développement embryonnaire et dans le fonctionnement de certains neurones. Mais en effectuant la délétion du gène à l’origine de RGS14, l’équipe de Stephen F. Vatner réalise alors que les souris en étant dépourvues vivent non seulement plus longtemps, mais qu’en plus elles ne développent pas les signes de vieillissement habituels observés chez les souris du même âge. Des effets comme l’atrophie générale du corps ou bien la perte et le grisonnement des poils.

Les chercheurs décident alors d’observer plus précisément ces souris. Ils remarquent alors que, comparées à des souris normales, les souris mutées sont moins lourdes de quelques grammes comparées aux souris normales. Ils remarquent également qu’elles possèdent moins de masses graisseuses stockées sous forme de tissus adipeux blancs et plus de tissus adipeux brun que la normale. Ce changement, qui s’accompagne d’un métabolisme plus performant et d’une meilleure résistance aux basses températures, serait le responsable du vieillissement en bonne santé qu’ils observent.

Mais par quel processus? Les chercheurs s’interrogent ainsi sur le rôle des sirtuines, ces protéines généralement impliquées dans le maintien du corps en bonne santé face au vieillissement. Ils constatent alors que SIRT1, la sirtuine couramment associée à ce phénomène, est moins exprimée chez les mutants. Au contraire, ils observent qu’une autre sirtuine, SIRT3, impliquée dans la transition des tissus adipeux blancs vers l’état tissu adipeux brun, prend le relais de la première. En étudiant l’effet d’une double mutation de RGS14 et de SIRT3, ils montrent alors que les effets bénéfiques sur le métabolisme provoqués par leur première mutation dépendent bien de SIRT3.

Le tissu adipeux brun : une graisse responsable d’un vieillissement en bonne santé ?

La mutation provoquée par les chercheurs touchant l’intégralité du corps de la souris, il leur reste à prouver que les effets observés sont bien dus à la suractivité du tissu adipeux brun. Pour cela, ils décident d’échanger les tissus adipeux bruns de souris possédant la mutation du gène de la protéine RGS14 et de celles qui ne l’ont pas. Ils observent un effet surprenant : les souris non mutées recevant le tissu adipeux brun muté vieillissent mieux et en meilleure santé. D’un autre côté, les souris mutées recevant la graisse non mutée retournent à un vieillissement normal. 

Ainsi, un tissu adipeux brun rendu suractif aux dépens des tissus adipeux blancs permettrait d’augmenter la longévité en bonne santé chez la souris. Mais plus encore, l’équipe de Stephen F. Vatner ne vient-elle pas de trouver, à travers RGS14, une cible potentielle de traitement futur pour l’homme ?  Un traitement capable de faire une pierre deux coups: lutter contre le vieillissement, mais aussi contre l’obésité ? 

La réponse n’est hélas pas si simple. En effet, chez l’être humain, le tissus adipeux brun a presque disparu chez l’adulte et n’est nécessaire que chez le nourrisson. Néanmoins, on constate que chez les patients obèses, le tissu adipeux brun disparaît totalement au profit des tissus adipeux blancs [2]. Ceci laisse à penser qu’il existe un conflit similaire entre les deux types de tissus adipeux chez l’homme comme chez la souris. Il n’est donc pas encore temps d’enterrer un traitement basé sur les modifications de RGS14 !

Références:

[1] Vatner DE, Zhang J, Oydanich M, et al. Enhanced longevity and metabolism by brown adipose tissue with disruption of the regulator of G protein signaling 14. Aging Cell. 2018;17:e12751.

[2] Cypess AM, Lehman S, Williams G et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans , N Engl J Med, 2009;360:1509–1517.

Sénescence et anomalies chromosomiques : une nouvelle perspective

Il n’est pas nécessaire de rappeler que la sénescence cellulaire, cet état d’arrêt du cycle cellulaire, est une des causes les plus étudiées du vieillissement. Cibler la sénescence est devenu, en l’espace de quelques années, une stratégie de lutte considérable pour retarder le vieillissement. La dernière étude en date, publiée ce mois-ci dans Nature Communication, a relevé l’existence d’un lien entre la sénescence cellulaire et l’aneuploïdie. L’aneuploïdie est un nombre anormal de chromosomes dans une cellule, qui résulte d’une mauvaise ségrégation des chromosomes, juste avant la division de la cellule mère en deux cellules filles. Comme le cite les chercheurs dans leur article, le but de l’étude a été de comprendre le lien qui connecte cette anomalie chromosomique et la sénescence, pour développer un nouveau moyen de cibler la sénescence et le vieillissement.

Une nouvelle étude pour cibler la sénescence

Les expériences menées sur des fibroblastes humains issus de la peau de patients ont révélé qu’en vieillissant, les cellules se divisent plus lentement et le nombre de défauts suite à ces divisions était en augmentation ; l’aneuploïdie en fait partie. Les observations de fibroblastes de différentes générations ont, en effet, révélé que ce phénomène augmente avec l’âge ; en cause, le dysfonctionnement des éléments qui régulent le cycle cellulaire. Les scientifiques se sont notamment concentrés sur le facteur de transcription FoxM1 (Forkhead box M1), qui régule le passage de la phase de préparation cellulaire à la mitose à proprement parler. C’est un point de contrôle important qui vérifie que la cellule a bien répliqué son ADN et qu’elle est prête à se diviser : lorsque FoxM1 est réprimé, ce contrôle ne fonctionne pas bien et est associé à des défauts de mitose. En cohérence avec ce qui a été précédemment montré, les chercheurs ont également prouvé que lorsque FoxM1 était activé, les cellules au phénotype âgé ou atteintes de progéria (un grave syndrome de vieillissement prématuré) étaient secourues et se divisaient correctement. Mais quel lien avec l’aneuploïdie ? Les expériences de cette équipe ont montré que cette anomalie chromosomique était associée à l’arrêt du cycle cellulaire, et donc probablement à un problème de régulation de FoxM1 entraînant la sénescence totale des fibroblastes.

Mauvaise migration des chromosomes et sénescence

La ségrégation aberrante des chromosomes de cellules âgées est donc associée à la répression de FoxM1. Des études antérieures ont supposé que les cellules sénescentes sortent du cycle cellulaire, ne mourant pas, mais ne pouvant pas non plus se diviser. L’étude a montré que la mauvaise ségrégation des chromosomes était suffisante pour déclencher l’arrêt complet et permanent du cycle cellulaire et donc induire la sénescence. En résumé, une mauvaise ségrégation des chromosomes avant la mitose est corrélée avec la répression de FoxM1 et le déclenchement précoce de la sénescence.

En temps normal, la perte de FoxM1 est dûe à des stress cellulaires, comme l’instabilité génomique ou la perte de la protéostasie, toutes deux des causes majeures du vieillissement. En restaurant FoxM1, les chercheurs ont réussi à retarder la sénescence de fibroblastes âgés ou atteints du syndrome de progéria. Cela implique que la régulation adéquate de FoxM1 pourrait devenir une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre la sénescence cellulaire et apporter de nombreux bénéfices sur la durée de vie en bonne santé.

Référence :

[1] Joana Catarina Macedo, Sara Vaz, Bjorn Bakker, Rui Ribeiro, Petra Lammigje Bakker, Jose Miguel Escandell, Miguel Godinho Ferreira, René Medema, Floris Foijer & Elsa Logarinho, FoxM1 repression during human aging leads to mitotic decline and aneuploidy-driven full senescence, NATURE COMMUNICATIONS | (2018) 9:2834 | DOI: 10.1038/s41467-018-05258-6

Mitochondries : la clef d’une seconde jeunesse pour un nouveau modèle de souris

Les mitochondries sont au centre de la recherche anti-vieillissement et la perturbation d’un certain nombre de leurs fonctions fait partie des 9 causes du vieillissement [1]. De multiples publications font état de l’implication du dysfonctionnement mitochondrial et de la baisse du nombre de mitochondries lors du vieillissement et les maladies liées à l’âge. Des études ont aussi suggéré que la quantité d’ADN mitochondrial diminuait avec l’âge et dans certains tissus, mais les connaissances à ce sujet restent minces. Une équipe de chercheurs de l’Université d’Alabama de Birmingham s’est penchée sur la question et a récemment prouvé que l’épuisement de l’ADN des mitochondries était impliqué dans certains changements phénotypiques associés à l’âge [2].

En effet, ces chercheurs ont créé un modèle de souris capables d’épuiser leur ADN mitochondrial. Ceci est possible en provoquant une mutation dans l’ADN polymérase qui devient alors incapable de répliquer l’ADN. Cette mutation est effective uniquement après l’ingestion de doxycycline, un antibiotique initialement utilisé pour empêcher la synthèse protéique des bactéries. On assiste ensuite à une baisse de la quantité d’ADN mitochondrial et, de facto, de l’activité des mitochondries, et ce, dans tout le corps. En quatre semaines, les souris ont progressivement changé de phénotypes : leurs poils devenant blancs et moins denses, allant jusqu’à l’alopécie. L’apparition de rides sur la peau et d’une inflammation a aussi été observée. Ces traits phénotypiques sont caractéristiques du vieillissement humain. D’autres changements associés à l’âge ont été observés : la perte de poids et de taille, une diminution des mouvements et une léthargie.

Les souris modèles montrent un phénotype âgé après l’épuisement de l’ADN des mitochondries

L’épuisement de l’ADN mitochondrial a conduit au décès des souris étudiées. Seulement 50 % des souris ont vécu au-delà de 40 jours après l’ingestion de doxycycline, et toutes celles ayant survécu jusqu’au trentième jour perdaient leurs poils jusqu’à l’alopécie. Ces observations font état de l’urgence vitale de maintenir les fonctions des mitochondries pour la longévité. A noter également que la réponse, suite au traitement à la doxycycline, était différente entre mâles et femelles. Les chercheurs ont observé une plus grande perte des poils chez les femelles, ainsi qu’une formation plus sévère des rides, qu’ils imputent potentiellement à l’influence des hormones sexuelles qui contrôlent la fonction mitochondriale.

Pour prouver que ces changements phénotypiques étaient bien attribuables à l’épuisement de l’ADN mitochondrial, les chercheurs ont effectué des « expériences de sauvetage » : elles consistent à retirer la doxycycline, rétablissant ainsi la fonction de l’ADN polymérase. Cette action a restitué la quantité normale d’ADN des mitochondries et renversé les changements phénotypiques observés chez les souris. Les souris ont retrouvé une apparence normale après un mois d’arrêt du traitement, comme représenté sur l’image plus bas. De plus, des souris dites “contrôle” (non représentées) ne portant pas la mutation mais traitées avec de la doxycycline, ou porteuses de la polymérase mutée mais non traitées à la doxycycline, n’ont pas montré de phénotype âgé. Cette analyse témoigne que les changements phénotypiques ont été induits par l’épuisement de l’ADN mitochondrial, et peuvent être inversés en rétablissant la fonction des mitochondries [2].

Crédit : UAB

C’est grâce au modèle animal développé pour cette étude que les chercheurs ont réussi à répondre à certaines questions concernant le rôle de l’épuisement de l’ADN mitochondrial lors du vieillissement. Ces animaux génétiquement modifiés sont des outils prometteurs pour la recherche anti-âge. Les chercheurs pensent que les découvertes portées par ces souris pourraient permettre de développer des thérapeutiques contre les anomalies liées aux dysfonctionnements des mitochondries et, pourquoi pas, développer des traitements préventifs contre les rides et la perte de cheveux liées à l’âge [2].

Références

[1] Carlos Lopez-Otı́n, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer, The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[2] Bhupendra Singh, Trenton R. Schoeb, Prachi Bajpai, Andrzej Slominski, Keshav K. Singh. Reversing wrinkled skin and hair loss in mice by restoring mitochondrial function. Cell Death & Disease, 2018; 9 (7) DOI: 10.1038/s41419-018-0765-9

[3] University of Alabama at Birmingham. « Scientists reverse aging-associated skin wrinkles and hair loss in a mouse model: A gene mutation causes wrinkled skin and hair loss; turning off that mutation restores the mouse to normal appearance.. » ScienceDaily. ScienceDaily, 20 July 2018. <www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180720112808.htm>

Éliminer les cellules sénescentes pour vieillir en bonne santé

La sénescence cellulaire, une des 9 causes du vieillissement exposée dans The Hallmarks of Aging [1], est définie comme un état d’arrêt du cycle cellulaire accompagné de changements phénotypiques de la cellule [1,2]. Ce processus est induit par différents stress tels que les dommages sur l’ADN, le raccourcissement des télomères ou encore l’inflammation. Le nombre de cellules sénescentes augmente avec l’âge au sein de multiples tissus, au cours de pathologies ou suite à une chimiothérapie, entre autres [2]. Cette sénescence entraînerait le dysfonctionnement des tissus et des organes avec l’âge. L’augmentation du nombre de cellules sénescentes au cours du vieillissement peut être expliquée par la baisse de leur élimination et, potentiellement, par l’augmentation de leur génération naturelle, bien que cette dernière cause ne soit pas admise de tous. Dans une étude récente publiée dans Nature [3], une équipe de scientifiques a montré que l’augmentation de l’abondance des cellules sénescentes entraînait l’augmentation des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes et âgées et que la suppression de ces cellules était associée à l’augmentation de la durée de vie en bonne santé des souris.

En effet, lors de leurs expériences, les scientifiques ont réussi à induire des dysfonctionnements physiques chez des souris jeunes suite à la transplantation de cellules sénescentes. Ces résultats ont été obtenus avec un petit nombre de cellules sénescentes, et un nombre encore plus petit de ces cellules a été suffisant chez des souris âgées pour contribuer à la perte de fonctions physiques et à une diminution de la survie [3]. Pour les chercheurs, ces résultats attestent de l’impact des cellules sénescentes sur les dysfonctionnements physiques observés avec l’âge et de leur rôle sur la durée de vie des souris [3]. Ainsi, les cellules sénescentes pourraient devenir les cibles thérapeutiques privilégiées pour améliorer la durée de vie en bonne santé.

Quelles thérapeutiques contre les cellules sénescentes ?

Il existe depuis peu une nouvelle classe de composés nommés les sénolytiques, des médicaments qui permettent de cibler spécifiquement et d’éliminer les cellules sénescentes. Parmis eux, la quercétine et le dasatinib ont été les premiers étudiés [4]. Cette même équipe de chercheurs avait auparavant montré que ces deux composés étaient capables d’éliminer des cellules sénescentes humaines et murines [4]. Dans leur nouvelle étude, ils ont cherché à vérifier ces observations en expérimentant l’effet de ce même mélange de sénolytiques sur des tissus adipeux humains. Obtenus à partir de personnes obèses, ces tissus montrent une accumulation forte de cellules sénescentes [3]. Ces cellules sécrètent un ensemble de facteurs tels que les cytokines pro-inflammatoires et des chemokines, qui vont contribuer au dysfonctionnement physique de tissus et d’organes lors du vieillissement. Les résultats de ces expériences ont montré qu’administrer des sénolytiques était associé à une diminution du nombre de cellules sénescentes ainsi qu’une diminution de la sécrétion des cytokines dans les tissus humains, soulignant l’importance de la signalisation et la communication entre les cellules dans les processus de vieillissement [3]. Enfin, leur étude a démontré qu’éliminer les cellules sénescentes atténuait les dysfonctionnements physiques et augmentait la durée de vie en bonne santé des souris, même âgées [3].

Cette nouvelle étude relative aux cellules sénescentes fournit les preuves de leur implication dans les dysfonctionnements physiques qui accompagnent le vieillissement des souris et conduit à la diminution de leur durée de vie. Ces cellules peuvent être ciblées par une nouvelle classe de médicaments qui permettent de les éliminer, les sénolytiques, entraînant ainsi la diminution des dysfonctionnements physiques. Toujours selon l’étude, éliminer la charge de cellules sénescentes retrouvée lors du vieillissement permettrait aussi d’allonger la durée de vie. Les sénolytiques pourraient potentiellement devenir une nouvelle classe de composés actifs luttant contre le vieillissement et améliorant la durée de vie en bonne santé des personnes âgées.

Références

[1] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer, The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217.

[2] Salama et al. Cellular senescence and its effector programs, GENES & DEVELOPMENT 28:99–114.

[3] Ming Xu, Tamar Pirtskhalava, Joshua N. Farr, Bettina M. Weigand, Allyson K. Palmer, Megan M. Weivoda, Christina L. Inman, Mikolaj B. Ogrodnik, Christine M. Hachfeld, Daniel G. Fraser, Jennifer L. Onken, Kurt O. Johnson, Grace C. Verzosa, Larissa G. P. Langhi, Moritz Weigl, Nino Giorgadze, Nathan K. LeBrasseur, Jordan D. Miller, Diana Jurk, Ravinder J. Singh, David B. Allison, Keisuke Ejima, Gene B. Hubbard, Yuji Ikeno, Hajrunisa Cubro, Vesna D. Garovic, Xiaonan Hou, S. John Weroha, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, Sundeep Khosla, Tamara Tchkonia and James L. Kirkland, Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age, Nature medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-018-0092-9

[4] Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, et al. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015;14(4):644-658

Mal de dos et FOXO, une équation anti-âge !

On ne cesse de répéter que le vieillissement est un facteur de risque majeur du développement de nombreuses pathologies neurodégénératives, cardiovasculaires ou des cancers. Mais le vieillissement s’accompagne aussi très souvent de l’apparition de douleurs musculo-squelettiques. Parmi elles, les lombalgies, des douleurs au niveau lombaire de la colonne vertébrale, sont extrêmement fréquentes. Les lombalgies constituent le groupe de trouble musculo-squelettique le plus répandu et on estime que jusqu’à 75% de la population sera touchée [1]. Par ailleurs, jusqu’à 23 % de ces douleurs sont chroniques, c’est-à-dire installées depuis plus de 3 mois et devenant ainsi un mal très invalidant (perte sévère de la mobilité) [1]. A l’origine de cette douleur chronique, la dégénérescence du disque intervertébral (DIV), un disque de cartilage se trouvant entre les vertèbres et permettant, notamment, d’amortir les chocs de la colonne vertébrale. Ce sont des changements du nombre de cellules et de leur phénotype, ainsi qu’une atteinte des fonctions biochimiques des différentes structures du DIV (l’annulus fibrosus et le nucleus pulposus) qui vont entraîner sa dégradation [2]. Cependant, les mécanismes moléculaires en amont de ces changements sont très peu connus.

Dans une nouvelle étude [3], des scientifiques se sont concentrés sur l’étude des protéines FOXO (Forkhead box O) dans la dégénérescence des disques intervertébraux. Ces protéines sont des facteurs de transcription, jouant un rôle dans l’homéostasie cellulaire et le maintien de populations cellulaires, et plus généralement dans le développement, le vieillissement et la longévité [2,4,5]. Il a de plus été récemment rapporté que l’expression de certaines de ces protéines était réduite au sein de disques intervertébraux dégénérés chez l’homme et lors du vieillissement de la colonne vertébral chez la souris [6]. Ces caractéristiques ont poussé les chercheurs à étudier le rôle des protéines FOXO dans la dégénérescence discale [3].

Les protéines FOXO contrôlent l’homéostasie des disques intervertébraux

Les expériences ont été menées sur des modèles murins déficients en protéines FOXO. Une délétion totale de toutes les isoformes de FOXO au sein des DIV a conduit à la dégénérescence des disques intervertébraux. Cette dégradation est pilotée par la perte de nombreuses cellules dans le noyau central (nucleus pulposus) du disque. De même, en induisant des délétions uniques de chaque isoforme de FOXO, il est apparu que FOXO1 et FOXO3 dominaient dans la structure du disque et tenaient un rôle important dans l’homéostasie. La pauvreté en FOXO des disques a aussi été associée à une autophagie défectueuse et une diminution des défenses antioxydantes. Enfin, il a été montré que ces facteurs de croissance induisent la résistance aux stress oxydatif et inflammatoire des cellules du nucleus pulposus [3]. Les facteurs de transcription FOXO sont donc des régulateurs importants de l’homéostasie du DIV.

Dans cette étude, les chercheurs se sont penchés sur le rôle des protéines FOXO lors du vieillissement des disques intervertébraux. Les expériences ont montré que ces facteurs de transcriptions jouent un rôle prépondérant dans le maintien de l’homéostasie des disques intervertébraux, et que leur déficience au sein des différentes structures des DIV entraînait une dégénérescence discale.  Il s’agit ici, à la connaissance des chercheurs, de la première étude à fournir la preuve que ces facteurs de croissance régulent l’homéostasie et le vieillissement des disques intervertébraux [2]. A travers leurs recherches, les scientifiques ont montré que cibler les protéines FOXO pouvait devenir une stratégie thérapeutique dirigée pour retarder la dégénérescence liée à l’âge des disques intervertébraux, à l’origine des douleurs lombaires chroniques.

Références :

[1] https://www.lombalgie.fr

[2] Tiffany Kadow MD, Gwendolyn Sowa MD, PhD, Nam Vo PhD, James D. Kang MD, Molecular Basis of Intervertebral Disc Degeneration and Herniations: What Are the Important Translational Questions? Clin Orthop Relat Res (2015) 473:1903–1912 DOI 10.1007/s11999-014-3774-8

[3] Alvarez‐Garcia O, Matsuzaki T, Olmer M, et al. FOXO are required for intervertebral disk homeostasis during aging and their deficiency promotes disk degeneration. Aging Cell. 2018;e12800. https://doi.org/10.1111/acel.12800

[4] Rute Martins, Gordon J. Lithgow and Wolfgang Link, Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity, Aging Cell (2016) 15, pp196–207

[5] Ashley E. Webb and Anne Brunet, FOXO transcription factors: key regulators of cellular quality control, Trends Biochem Sci. 2014 April ; 39(4): 159–169. doi:10.1016/j.tibs.2014.02.003

[6] Alvarez‐Garcia, O., Matsuzaki, T., Olmer, M., Masuda, K., & Lotz, M. K. (2017). Age‐related reduction in the expression of FOXO transcription factors and correlations with intervertebral disc degeneration. Journal of Orthopaedic Research, 35, 2682–2691

La longévité humaine a-t-elle atteint ses limites ?

L’existence humaine, telle qu’on la connaît aujourd’hui, est limitée dans sa durée et le risque de mourir s’accroît avec l’âge. Du moins c’est ce que pense, logiquement, le plus grand nombre. Mais c’était sans compter sur la dernière étude à ce sujet, publiée la semaine dernière dans Science [1]. Cette étude, menée sur une population italienne, a analysé le taux de mortalité des individus âgés de 105 ans et plus entre 2009 et 2015 (au total 3836 personnes). Les résultats de leur analyse statistique semblent montrer que le risque de mourir se stabilise après l’âge de 105 ans.

Le taux de mortalité lié à l’âge peut être représenté sur un graphique (mortalité en fonction de l’âge), dont la courbe croît exponentiellement avec l’âge. Il existe un consensus scientifique qui stipule que ce taux augmente exponentiellement jusqu’aux alentours de 80-90 ans. Ensuite, les avis sont très divergents : d’un côté, les partisans de l’existence d’un “plateau de mortalité” après cet âge, qui traduit la stabilisation du taux de mortalité, et de l’autre, les partisans qui réfutent cette hypothèse et pensent que l’augmentation exponentielle du taux de mortalité persiste au-delà de 80 ans.

Les limites de la longévité humaine : un sujet qui divise

Dans une publication sortie en 2016 [2], des généticiens avaient avancé le fait qu’il existait une limite à la durée de vie humaine. En analysant des données démographiques mondiales, ils ont suggéré qu’il n’y avait pas eu d’amélioration de la longévité humaine depuis la fin du 20ième siècle, le record étant de 122 ans, détenu par la française Jeanne Calment. Or, dans sa récente analyse, l’équipe du professeure Elisabetta Barbi a, au contraire, montré qu’il existait un plateau du risque de mortalité après l’âge de 105 ans, suggérant l’idée qu’il n’existe pas de limite à la longévité humaine. Avec un tel plateau de mortalité, le risque de décès d’un anniversaire à un autre après l’âge de 105 ans est grossièrement de une chance sur deux [3]. Un tel phénomène suggère qu’une personne ayant atteint l’âge de 105 ans pourrait encore vivre très longtemps [3].

Cette étude a été menée après contrôle de l’âge des personnes incluses par leur certificat de naissance, entre autres. Le but de cette démarche était de minimiser les biais causés par l’exagération de l’âge souvent retrouvée chez les personnes très âgées [1]. Le risque de mourir en fonction de l’âge est une donnée qui intrigue depuis longtemps. Depuis la loi de Gompertz au 19ième siècle qui stipule que le taux de mortalité augmente exponentiellement avec l’âge, la question se pose sur l’existence d’un plateau de mortalité après un certain âge. Il a fallu attendre la fin du 20ième et l’augmentation du nombre de données disponibles et fiables pour accélérer la recherche à ce sujet [1], mais la controverse est toujours présente.

Cette dernière étude a répondu positivement à la question du plateau de mortalité au sein d’une population italienne de supercentenaires (105 ans et plus). Elle rejoint d’autres études ayant montré le même résultat, notamment chez de petits organismes [4]. Elle relance le débat de la limite de la longévité des Hommes, qui pour eux ne semble pas avoir atteint ses limites [1]. Un tel résultat pourrait encourager les études démographiques sur le taux de mortalité lié à l’âge et de la durée de vie humaine, pour comprendre les origines de la longévité des Hommes.

Références :

[1] Barbi et al., Science 360, 1459–1461 (2018) DOI: 10.1126/science.aat3119

[2] Xiao Dong, Brandon Milholland & Jan Vijg, Evidence for a limit to human lifespan, 13 October 2016, VOL 538, NATURE, 257-259 doi:10.1038/nature19793

[3] Elie Dolgin, There’s no limit to longevity, says study that revives human lifespan debate, Nature 559, 14-15 (2018) doi: 10.1038/d41586-018-05582-3

[4] Natalia S. Gavrilova and Leonid A. Gavrilov, Biodemography of Old-Age Mortality in Humans  and Rodents, J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 January;70(1):1–9 doi:10.1093/gerona/glu009

Hormone de croissance : un anti-âge gagnant pour les femmes

L’hormone de croissance (hGH) est une molécule synthétisée par le corps, essentielle pour la croissance et le développement humain. L’hGH stimule notamment la sécrétion, par le foie, de l’IGF (Insulin-like Growth Factor), nécessaire à la croissance du cartilage et la prolifération cellulaire [1]. Des altérations de l’hormone de croissance ou de sa voie de signalisation entraînent de multiples pathologies [2]. Néanmoins, la diminution du dialogue entre l’hGH et le récepteur à l’IGF-1 (aussi noté IGF-1R pour Insulin-like Growth Hormone 1 Receptor) à un âge avancé, et particulièrement chez le sexe féminin, semble être associée avec l’augmentation de la longévité. En effet, il a été montré que la diminution du signal cellulaire passant par ces deux protéines améliorait la longévité de nombreux organismes [3] et qu’une mutation du récepteur à l’IGF chez les souris femelles allongeait leur durée de vie [4].

Ces observations sur les modèles animaux ont provoqué des interrogations chez les scientifiques quant à l’effet de la signalisation hGH/IGF-1R sur la longévité humaine. La découverte de mutations dans le gène de IGF-1R chez des individus ayant une longévité exceptionnelle [5], et l’allongement de la durée de vie en bonne santé de nonagénaires porteurs de mutations du gène de IGF-1R [3], corrèlent avec les résultats d’expériences sur les modèles animaux. Dans ces deux études, la diminution de la signalisation de cette voie ne touche et ne bénéficie que les femmes. Aux vues des conséquences positives de ce phénomène sur la longévité, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont actuellement à l’étude. C’est le cas des anticorps monoclonaux dirigés contre IGF-1R qui empêchent la liaison de l’hormone de croissance à son récepteur, perturbant ainsi le signal.

Cibler la voie de l’hormone de croissance : une étude pionnière

C’est ce modèle thérapeutique qu’une équipe américaine de chercheurs a étudiée récemment. Pour leur étude [6] publiée dans Nature Communication, les scientifiques ont administrés de façon chronique un anticorps monoclonal dirigé contre IGF-1R chez des souris femelles et des souris mâles, provoquant le retardement du vieillissement des souris femelles. L’anticorps utilisé a été conçu spécialement pour le modèle murin et est sélectif de IGF-1R. Les analyses ont montré de bons résultats et une bonne tolérance au traitement, même lorsque le traitement a été administré après l’âge de 18 mois (souris âgées) [6]. En corrélation avec les études précédentes, le traitement a montré de meilleurs bénéfices chez les femelles puisqu’il a augmenté de 9 % leur durée de vie. Empêcher la signalisation de cette voie a aussi permis d’améliorer la fonction cardiaque, et de diminuer les tumeurs et l’inflammation des souris femelles [6]. Une fois de plus, la diminution de la signalisation de la voie de l’hGH a été associée avec la longévité chez les mammifères femelles, mais l’étude a surtout permis de montrer que les anticorps monoclonaux dirigés contre IGF-1R ont retardé le vieillissement par un traitement chronique et chez des souris âgées [6].

Les preuves sont de plus en plus nombreuses quant à l’intérêt de cibler la voie de hGH à un âge avancé pour son impact positif sur la longévité. Les résultats observés chez les souris suggèrent premièrement que les effets peuvent être atteint à un âge avancé et que, deuxièmement, les anticorps monoclonaux dirigés contre IGF-1R pourraient devenir un moyen thérapeutique de retarder le vieillissement. Ces résultats se distinguent également car ils montrent un cas unique où la modulation d’une fonction cellulaire pour la durée de vie en bonne santé et la longévité ne bénéficie que les femelles. Cette observation nous rappelle l’importance de considérer les différences entre les sexes dans la recherche contre le vieillissement pour développer des traitement plus performants.

Références :

[1] Andrew J. Brooks and Michael J. Waters. The growth hormone receptor: mechanism of activation and clinical implications, nature reviews, endocrinology volume 6, september 2010, 515-525.

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Growth_hormone

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