Les protéines motrices du cytoplasme, un ingrédient anti-âge indispensable à l’autophagie

L’autophagie est un processus cellulaire qui permet de nettoyer la cellule de protéines, de lipides et d’organites défectueux. Ce phénomène fait partie d’un ensemble de mécanismes qui participent tous à la protéostase, c’est-à-dire l’équilibre de tout le réseau de protéines. La perte de la protéostase est une des neuf causes du vieillissement, à l’origine de pathologies liées à l’âge telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la cataracte [1]. L’autophagie est efficace grâce à deux types de compartiments cellulaires, les autophagosomes qui emprisonnent et stockent un fragment de cytoplasme à éliminer, puis les lysosomes qui vont détruire le contenu de l’autophagosome. La perte de la capacité autophagique avec l’âge contribue à la perte des capacités fonctionnelles des cellules des organismes âgés [2].

Quel rôle des protéines motrices dans l’autophagie ?

Pour que les lysosomes puissent dégrader le contenu des autophagosomes, il faut que les deux compartiments fusionnent. Cette fusion est possible par leur rencontre dans la cellule, au niveau de la région périnucléaire (au voisinage du noyau) pour la plupart des cas [2]. Afin de se déplacer dans la cellule, les autophagosomes et les lysosomes longent le réseau de microtubules, des petits tubes de tubulines, qui permettent le transport dans le cytoplasme. Ce sont de petites protéines motrices, les plus connues étant les kinésines et les dynéines, qui peuvent, grâce à ce qui ressemble à de petits pieds moléculaires, déplacer les compartiments autophagiques le long des microtubules [3]. Positionner correctement les autophagosomes et les lysosomes dans la même région cellulaire est une étape décisive pour l’accomplissement de l’autophagie. La biogenèse des autophagosomes et leur dégradation par les lysosomes diminue avec l’âge mais les mécanismes sous-jacents à cette atteinte ne sont pas bien connus [2].

Une équipe franco-américaine de chercheurs a récemment publié les résultats d’une étude [2] menée pour comprendre les phénomènes à l’origine du déclin de l’autophagie associé à l’âge. Ils se sont particulièrement intéressés au positionnement des autophagosomes et des lysosomes au sein de la cellule, en comparant les mouvements de ces organites dans des fibroblastes de souris jeunes (4 mois) et de souris âgées (24 mois). Les chercheurs ont identifié des différences de positionnement de ces compartiments entre cellules jeunes et cellules âgées [2]. Ils se sont ensuite interessé aux causes moléculaires à l’origine de cette différence. En utilisant une approche génétique, les scientifiques ont mimé la faible quantité de KIFC3, une protéine motrice de même rang que les dynéines et interagissant avec les microtubules, tel que retrouvé dans les cellules âgées. Les résultats ont montré qu’un faible niveau de cette protéine entraîne un mauvais positionnement des lysosomes et donc une baisse de la capacité autophagique [2].

Les protéines motrices comme cibles thérapeutiques anti-âge

L’autophagie est un mécanisme de protection des cellules contre la sénescence et la mort cellulaire. Quand l’autophagie est performante, elle lutte contre le vieillissement et elle a été corrélée à la longévité dans de nombreuses études. Néanmoins, avec l’âge, ce phénomène présente un déclin, et les mécanismes moléculaires qui en sont à l’origine sont encore très peu caractérisés. Le positionnement des autophagosomes et des lysosomes à proximité les uns des autres est très important pour permettre leur fusion et la dégradation des composés défectueux. L’étude a permis de montrer qu’un mauvais placement de ces entités dans la même région cellulaire est un phénomène retrouvé avec l’âge. Ce défaut entraîne une baisse de l’efficacité de l’autophagie. La perte du trafic intracellulaire des organites autophagiques serait dû à la baisse du niveau des protéines motrices permettant le déplacement des lysosomes et des autophagosomes le long des microtubules. Cette expérience a identifié les protéines moteurs comme de nouvelles cibles pour de futures thérapies qui auront pour but de corriger la perte de l’autophagie dans la lutte contre le vieillissement et pour la longévité.

Références :

[1] Carlos Lopez-Otin, Maria A. Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano and Guido Kroemer. The Hallmarks of Aging, Cell 153, June 6, 2013, 1194-1217. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039

[2] Bejarano E, Murray JW, Wang X, et al. Defective recruitment of motor proteins to autophagic compartments contributes to autophagic failure in aging. Aging Cell. 2018;e12777. https://doi.org/10.1111/acel.12777

[3] Anna Akhmanova and Michel O. Steinmetz. Control of microtubule organization and dynamics: two ends in the limelight, NATURE REVIEWS | MOLECULAR CELL BIOLOGY VOLUME 16 | DECEMBER 2015, 711-726.

La longévité est-elle liée à une variabilité du nombre de copies d’un gène ?

Le vieillissement est associé à des bouleversements cellulaires et chromosomiques. Ces derniers se font par de multiples mécanismes, dont les duplications et les délétions d’un segment chromosomique, impliquant ou non un gène ou une partie de gène. Le terme général qualifiant ce processus est la variabilité du nombre de copies d’un gène (CNV en anglais pour “copy number variation”). Il s’agit d’un polymorphisme très courant qui augmente avec l’âge. Les variations du nombre de copies d’un gène peuvent changer la structure du gène, affectant son expression et le phénotype d’un individu [1]. Ce phénomène est impliqué dans le développement de pathologies comme les troubles du spectre de l’autisme [2], la maladie de Huntington [3] et le diabète, ou encore, participe à l’instabilité génomique retrouvée dans les cellules cancéreuses [1].

Etudier la variabilité du nombre de copies d’un gène

Pour étudier les variations du nombre de copies d’un gène au sein d’une population, il faut faire une étude pangénomique (ou GWAS pour “genome-wide association study”). Elle consiste en l’analyse de génomes entiers d’une grande population pour recenser toutes les variations génomiques et les corréler avec les traits phénotypiques observés. Par le biais d’analyses pangénomiques, les scientifiques ont récemment associées les CNV au vieillissement [4], à la durée de vie [5] et à la mortalité liée à l’âge [6] et ont ainsi souligné l’existence d’une association entre les CNV et la longévité.

La dernière étude pangénomique en date explorant l’association entre les CNV et la longévité [1] s’est faite sur une cohorte chinoise de 4007 personnes appartenant à l’ethnie Han. Cette cohorte était divisée en deux groupes : des individus âgés de 90 à 117 ans et des individus plus jeunes de 30 et 65 ans. L’étude a permis de distinguer 11 CNV fortement associés à la longévité. Parmis eux, 4 recouvraient partiellement des CNV retrouvés dans des populations longévives danoises et états-uniennes, tandis que les 7 autres n’avaient jamais été rapportés [1]. De plus, dans les régions génomiques mise en évidence et présentant un CNV, l’étude a retrouvé des gènes influençant le raccourcissement des télomères et le risque de cancer, entre autres [1]. Enfin, une diminution du nombre de copies de gènes pro-cancer et de voies de signalisation intervenant dans le vieillissement a été observé chez des personnes âgées et en bonne santé. Ces résultats ont montré que le nombre de CNV, principalement des délétions de segments génomiques, augmentaient significativement avec l’âge et étaient en corrélation directe avec la longévité [1].

Variabilité du nombre de copies d’un gène et longévité

Cette étude a donc permis d’identifier des régions de CNV associées à la longévité, ainsi que les gènes et les voies touchés. A noter qu’il s’agit d’une étude pangénomique effectuée sur une ethnie chinoise, on ne peut donc pas attribuer ces résultats à une population d’origine différente, pour des raisons évidentes de différences génétiques entre les ethnies. Néanmoins, il est possible de comparer les données d’études pangénomiques distinctes de populations différentes. Enfin, ces résultats rejoignent les conclusions des autres études sur l’existence d’une corrélation entre la longévité et les variations du nombre de copies de certains gènes. La longévité est un trait complexe dont la composante génétique occupe une place importante [2]. Cette étude suggère que les CNV sont des contributeurs notables de la composante génétique de la longévité humaine [7] et pointe l’intérêt d’approfondir les connaissances sur les CNV liés à l’âge dans la lutte pour la longévité et contre le vieillissement.

Références :

[1] Zhao et al. The correlation of copy number variations with longevity in a genome‐wide association study of Han Chinese, AGING 2018, Vol. 10.

[2] E. Shishido et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 2014; 68: 85–95

[3] Angelica Vittori, Carlo Breda, Mariaelena Repici, Michael Orth, Raymund A.C. Roos, Tiago F. Outeiro, Flaviano Giorgini, Edward J. Hollox and the REGISTRY investigators of the European Huntington’s Disease Network, Copy-number variation of the neuronal glucose transporter gene SLC2A3 and age of onset in Huntington’s disease. Human Molecular Genetics, 2014, Vol. 23, No. 12 3129–3137 doi:10.1093/hmg/ddu022

[4] Leonid Iakoubov, Malgorzata Mossakowska, Malgorzata Szwed,  Monika Puzianowska-Kuznicka, A Common Copy Number Variation Polymorphism in the CNTNAP2 Gene: Sexual Dimorphism in Association with Healthy Aging and Disease. Gerontology 2015;61:24–31 DOI: 10.1159/000363320

[5] Maris Kuningas, Karol Estrada, Yi-Hsiang Hsu, Kannabiran Nandakumar, Andre´ G. Uitterlinden, Kathryn L. Lunetta, Cornelia M. van Duijn, David Karasik, Albert Hofman, Joanne Murabito, Fernando Rivadeneira, Douglas P. Kiel and Henning Tiemeier. Large common deletions associate with mortality at old age. Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 21 4290–4296 doi:10.1093/hmg/ddr340

[6] Glessner JT, Smith AV, Panossian S, Kim CE, Takahashi N, et al. (2013) Copy Number Variations in Alternative Splicing Gene Networks Impact Lifespan. PLoS ONE 8(1): e53846. doi:10.1371/journal.pone.0053846

[7] Marianne Nygaard, Birgit Debrabant, Qihua Tan, Joris Deelen, Karen Andersen-Ranberg, Anton J.M. de Craen, Marian Beekman, Bernard Jeune, Pieternella E. Slagboom, Kaare Christensen and Lene Christiansen, Copy number variation associates with mortality in long-lived individuals: a genome-wide assessment, Aging Cell (2016) 15, pp49–55.

Bactéries et longévité : l’improbable combinaison

On dit de l’intestin qu’il est le deuxième cerveau de l’Homme. En effet, les quelques 200 millions de neurones qui l’innervent ainsi que le microbiote (l’écosystème de bactéries, champignons et micro-organismes présents dans le tractus gastrointestinal [1]) forment une entité qui influence nos humeurs et nos émotions, et interviennent dans le développement de maladies neurologiques telles que l’autisme et la dépression [2]. Le cerveau, le système nerveux de l’intestin et le microbiote intestinal communiquent entre eux de façon bidirectionnelle par ce qu’on appelle l’axe intestin-cerveau. Cet axe de communication transmet différents types d’informations : métaboliques, immunologiques, endocrines et neuronales, dérivées des cellules bactériennes et de leurs métabolites [1].

Les bactéries du microbiote intestinal influencent le vieillissement et la longévité

Récemment, des études se sont intéressées à l’influence du microbiote intestinal sur le vieillissement et la longévité. La composition du microbiote varie avec l’âge et ces altérations ont été associées au développement de maladies et au vieillissement. Ceci est attribuable à la capacité du microbiote de moduler simultanément plusieurs processus liés à l’âge comme l’inflammation, le stress oxydatif, la régulation des métabolites et l’homéostasie énergétique [1] par le biais de l’axe intestin-cerveau. Par conséquent, le microbiote de l’intestin a été identifié comme une cible thérapeutique contre les maladies liées à l’âge [1].

Dans une nouvelle étude [1], des chercheurs ont analysé l’impact d’un mélange de trois probiotiques (bactéries ou levures vivantes qui apportent des bienfaits sanitaires à l’hôte) et d’un nouveau prébiotique (substance alimentaire composée de sucres qui permet la croissance de microorganismes probiotiques) sur la durée de vie de drosophiles mâles. Il a été montré que le microbiote intestinal de la drosophile variait avec l’âge et que ces changements étaient comparables à ceux observés chez l’Homme. Le mélange des probiotiques et du prébiotique utilisé dans l’étude a accru de 60 % la longévité des drosophiles mâles, et une formulation de probiotiques seuls a augmenté de 55% la longévité [1].

Modifier les bactéries intestinales pour ralentir le vieillissement

D’après les chercheurs, les résultats de leur étude rejoignent d’autres résultats d’expérimentations similaires sur le modèle murin : différentes combinaisons de probiotiques ont eu des effets bénéfiques, notamment contre la neurodégénérescence [3], la perte de mémoire [4], l’immunité ainsi que les défenses antioxydantes [5]. Par ailleurs, les probiotiques ont également réduit l’inflammation et ont favorisé la longévité chez la souris [6]. Enfin, dans d’autres études, les probiotiques ont augmenté la durée de vie de C. elegans en stimulant la réponse immunitaire innée, réduisant le stress oxydatif [7] ou par le biais de mécanismes mimant la restriction calorique [8].

La composition du tractus gastrointestinal et ses effets sur la santé sont étudiés depuis de nombreuses années, mais ce n’est que récemment que le vieillissement a été associé à des changements du microbiote intestinal. Réciproquement, des altérations du microbiote ont été associés à des phénotypes de maladies chroniques liées à l’âge. Un régime riche en probiotiques et prébiotiques peut aider à maintenir un microbiote intestinal sain dans le but de retarder l’apparition de maladies chroniques et d’allonger la durée de vie. Au cours de multiples expériences, des formulations symbiotiques (c’est-à-dire mélangeant probiotiques et prébiotiques) ont eu des effets bénéfiques contre les dérèglements biologiques liés à l’âge et pour la longévité. A l’avenir, des mélanges symbiotiques spécifiques pourraient être développés pour prévenir l’apparition de maladies chroniques telles que les maladies cardiovasculaires, le diabète, le cancer, l’obésité et les maladies neurodégénératives [1].

Références :

[1] Susan Westfall, Nikita Lomis & Satya Prakash, Longevity extension in Drosophila through gut-brain communication. Scientific Reports, (2018) 8:8362 DOI:10.1038/s41598-018-25382-z

[2] 

[3] Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. The Journal of Physiology 595, 489–503 (2017).

[4] Jeong, J.-J., Kim, K. A., Hwang, Y.-J., Han, M. J. & Kim, D.-H. Anti-infammaging efects of Lactobacillus brevis OW38 in aged mice. Benef Microbes 7, 707–718 (2016).

[5] Sharma, R. et al. Dietary supplementation of milk fermented with probiotic Lactobacillus fermentum enhances systemic immune response and antioxidant capacity in aging mice. Nutr Res 34, 968–981 (2014).

[6] Matsumoto, M., Kurihara, S., Kibe, R., Ashida, H. & Benno, Y. Longevity in mice is promoted by probiotic-induced suppression of colonic senescence dependent on upregulation of gut bacterial polyamine production. PLoS One 6, e23652 (2011).

[7] Grompone, G. et al. Anti-infammatory Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 strain protects against oxidative stress and increases lifespan in Caenorhabditis elegans. 7, e52493 (2012).

[8] Zhao, Y. et al. Lactobacillus salivarius strain FDB89 induced longevity in Caenorhabditis elegans by dietary restriction. J Microbiol 51, 183–188 (2013).

Une supermolécule contre la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une des maladies neurodégénératives liées à l’âge les plus communes. Elle affecte plus de 10 millions de personnes dans le monde [1] mais il n’existe aujourd’hui pas de traitement curatif contre cette pathologie. Par ailleurs, les thérapies actuellement sur le marché ciblent les symptômes, et leur usage à long terme entraînent une perte de l’efficacité thérapeutique et d’importants effets secondaires [2].

L’origine de la maladie de Parkinson est multifactorielle, d’ordre génétique et environnemental, mais les processus moléculaires impliqués dans la pathogenèse sont toujours peu connus. Néanmoins, des études et revues scientifiques [3,4] ont récemment souligné le rôle que joue l’inflammation au niveau cérébral dans la survenue des maladies neurodégénératives, notamment dans la maladie de Parkinson. La neuroinflammation est marquée par l’activation de la microglie, c’est-à-dire des cellules immunitaires du système nerveux central. Quand elles sont activées, elles libèrent différents types de facteurs pro-inflammatoires et cytotoxiques comme les cytokines, les dérivés réactifs de l’oxygène et les dérivés réactifs de l’azote [2]. L’accumulation de ces facteurs contribue à la perte lente et progressive des neurones dopaminergiques, caractéristique de la maladie de Parkinson.

Une molécule qui protège contre la maladie de Parkinson ?

Pour essayer de contrer l’impact de la neuroinflammation sur la pathogenèse de Parkinson, une équipe de chercheurs a étudié les propriétés neuroprotectrices de la tétrahydroxystilbène glucoside, abrégée TSG, contre la dégénérescence des neurones dopaminergiques [2]. La TSG est une molécule qui a largement été étudiée et qui possède de nombreux effets bénéfiques : elle neutralise les radicaux libres, a un rôle antioxydant et anti-inflammatoire, protège contre les ischémies cérébrales [2] et augmente la durée de vie du ver C. elegans [5].

Les expériences menées lors de l’étude ont été faites in vivo sur des rats modèles de neurodégénérescence et in vitro sur des co-cultures de cellules gliales et de neurones dopaminergiques. Les résultats in vivo ont montré que la TSG diminuait significativement la perte des neurones et les études in vitro ont montré que les mécanismes responsables de cette neuroprotection passaient par les cellules gliales, en particulier la microglie et les astrocytes. En effet, la TSG induit la protection des neurones dopaminergiques par le biais de deux mécanismes : en atténuant la neuroinflammation induite par la microglie et en renforçant les effets neurotrophiques (responsables de la croissance et de la survie des neurones) portés par les astrocytes [2].

Les traitements symptomatiques actuels ne permettent pas de stopper la neurodégénérescence, et l’incidence, ainsi que les conséquences très handicapantes de cette maladie, renvoient à la nécessité de développer de nouvelles thérapies. Les résultats de cet article attestent que l’inhibition de la neuroinflammation passant par les cellules immunitaires du cerveau pourrait devenir une voie thérapeutique prometteuse pour traiter la maladie de Parkinson.

Références

[1]

[2] Zhou et al. Journal of Neuroinflammation (2018) 15:161 https://doi.org/10.1186/s12974-018-1194-5

[3] V. Sanchez-Guajardo et al. / Neuroscience 302 (2015) 47–58

[4] Wang et al. Translational Neurodegeneration (2015) 4:19 DOI 10.1186/s40035-015-0042-0

[5] Christian Büchter, Liang Zhao, Susannah Havermann, Sebastian Honnen, Gerhard Fritz, Peter Proksch, and Wim Wätjen. TSG (2,3,5,4’ -Tetrahydroxystilbene-2-O–D-glucoside) from the Chinese Herb Polygonum multiflorum Increases Life Span and Stress Resistance of Caenorhabditis elegans. Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2015, Article ID 124357, 12 pages

Autophagie et longévité : une formule gagnante

Dans une étude parue récemment [1], une équipe de chercheurs de l’Université de Brown a réussi à renforcer le processus d’autophagie chez un modèle animal, le petit ver C. elegans, lui donnant ainsi une durée de vie plus longue. L’autophagie est un processus biologique conservé qui recycle les composés endommagés de la cellule, permettant à celle-ci de lutter contre le stress cellulaire et la mort cellulaire. Ce mécanisme est régi par plusieurs voies de signalisation cellulaire, dont l’une fait intervenir une protéine d’export nucléaire (permettant le passage des protéines et ARN entre le noyau et le cytoplasme), XPO1. L’inhibition de cette protéine permet de séquestrer HLH-30, un facteur de transcription qui régule l’autophagie, à l’intérieur du noyau et favorise son action sur l’ADN [2].

Une nouvelle voie pour induire l’autophagie

Dans cette étude, l’extinction du gène codant pour XPO1 (xpo-1) a conduit à l’amélioration de l’autophagie et à l’enrichissement, dans le noyau, du facteur de transcription HLH-30. Ce facteur de transcription, par son rôle sur l’autophagie, joue un rôle dans l’extension de la durée de vie de nombreux organismes modèles, dont C. elegans, par le biais du déclenchement d’une réponse appropriée lors d’un stress (jeûne, stress thermique, infection bactérienne…) [1]. La protéine d’export nucléaire XPO1 de C. elegans est l’orthologue (la même protéine pour la même fonction dans des espèces différentes) d’une protéine conservée chez l’Homme, l’Exportin-1, et HLH-30 est une protéine orthologue fonctionnelle de TFEB [2]. TFEB coordonne les protéines lysosomales (les poubelles de nos cellules) et les gènes impliqués dans l’autophagie [3]. Il semblerait que les effets résultant de l’inhibition de XPO1 soient aussi conservés chez l’Homme, puisque des analyses effectuées sur des cellules HeLa ont montré que la concentration en TFEB dans le noyau ainsi que l’autophagie étaient augmentés suite à cette inhibition [1].

Une application chez l’Homme ?

Inhiber la protéine d’export nucléaire XPO-1 chez l’Homme pourrait s’appliquer en thérapie, contre des maladies caractérisées par des anomalies lysosomales et des anomalies de l’autophagie liées à l’âge. C’est le cas des maladies neurodégénératives, engendrées par l’accumulation d’agrégats de protéines mal repliées et d’organites anormaux dans les cellules. Il existe des inhibiteurs pharmacologiques réversibles de XPO1 avec une bonne sélectivité, biodisponibilité et un bon profil de toxicité pour l’Homme, dont les essais sur le modèle C. elegans ont montré des bénéfices sur la longévité [1].

Les chercheurs de l’Université de Brown ont donc découvert qu’inhiber génétiquement et pharmacologiquement XPO1 augmentait fortement l’enrichissement nucléaire en HLH-30 et améliorait l’autophagie, ayant pour conséquences des bienfaits sur la protéostasie et un accroissement de la longévité. L’étude souligne aussi le potentiel thérapeutique de cibler les protéines d’export nucléaire et les facteurs de transcription chez l’Homme pour lutter contre les maladies associées au déclin protéostasique, dont les maladies neurodégénératives liées à l’âge.

Références :

[1] Silvestrini et al., 2018, Cell Reports 23, 1915–1921.

[2] Louis R. Lapierre, C Daniel De Magalhaes Filho, Philip R. McQuary, Chu-Chiao Chu, Orane Visvikis, Jessica T. Chang, Sara Gelino, Binnan Ong, Andrew E. Davis, Javier E. Irazoqui, Andrew Dillin and Malene Hansen. The TFEB orthologue HLH-30 regulates autophagy and modulates longevity in Caenorhabditis elegans, Nat Commun. 2013 ; 4: . doi:10.1038/ncomms3267.

[3] Gennaro Napolitano and Andrea Ballabio, TFEB at a glance, Journal of Cell Science (2016) 129, 2475-2481 doi:10.1242/jcs.146365.