Les ARN circulaires ont récemment été identifiés comme une famille naturelle d’ARN endogènes largement répandus et diversifiés. Il s’agit de molécules très stables, générées principalement par l’épissage des gènes codant pour les protéines. Les tendances d’expression des ARN circulaires n’émergent que récemment. La plupart des ARN circulaires sont dérivés de gènes codant pour les protéines et, par conséquent, l’un des défis de la cartographie et de la quantification des ARN circulaires consiste à distinguer les lectures qui peuvent être attribuées uniquement aux molécules circulaires par rapport aux ARN linéaires émanant du même gène. Les éléments situés à l’intérieur des exons circulaires qui entourent les introns jouent un rôle dans la promotion de la biogenèse de l’ARNcir, et il a été démontré que plusieurs protéines de liaison de l’ARN et facteurs d’épissage influencent l’expression de l’ARNcir.

Malgré l’intérêt actuel pour les ARN circulaires, leurs fonctions ne font que commencer à émerger. Des rapports récents ont identifié les rôles des ARN circulaires dans la régulation de la transcription, la fixation des protéines et la séquestration des microARN. Certains ARN circulaires peuvent être traduits par des mécanismes indépendants des capuchons pour générer des protéines. De plus, les ARN circulaires ont été impliqués dans l’immunité antivirale, et les schémas d’expression des ARN circulaires dans le cerveau suggèrent qu’ils pourraient remplir des fonctions importantes dans le système nerveux.

Plusieurs études sur les séquences d’ARN ont montré que les ARN circulaires s’expriment différemment au cours du vieillissement. Plus de 250 ARN circulaires ont augmenté dans l’expression des tissus de la tête des drosophiles entre 1 et 20 jours. Des tendances à l’augmentation de l’expression de l’ARN circulaire ont également été identifiées au cours du développement embryonnaire/postnatal de la souris, ce qui suggère que l’accumulation de l’ARN circulaire pourrait commencer tôt dans le développement. Nous avons récemment signalé que les ARN circulaires étaient biaisés par rapport à l’accumulation de l’âge dans le cerveau de la souris. Dans l’hippocampe et le cortex, ~5% des ARN circulaires exprimés ont augmenté de 1 mois à 22 mois, alors que ~1% ont diminué. Cette tendance à l’accumulation était indépendante des changements linéaires d’ARN provenant de gènes apparentés et n’a donc pas été attribuée à la régulation transcriptionnelle. L’accumulation d’ARNcirc au cours du vieillissement pourrait être le résultat d’une stabilité accrue des ARNcirc par rapport aux ARN linéaires. La déréglementation liée à l’âge de l’épissage alternatif conduisant à une augmentation de la biogénèse de l’ARN circulaire pourrait également jouer un rôle.

C. elegans est un organisme modèle puissant pour l’étude du vieillissement. Auparavant, des milliers d’ARN circulaires étaient annotés à partir de données sur les besoins en ARN obtenues à partir de spermatozoïdes, d’ovocytes, d’embryons et de jeunes adultes non synchronisés. Ici, nous avons annoté les ARN circulaires à partir de données d’ARN total très profondes obtenues de C. elegans à différents points de vieillissement et nous avons découvert 575 nouveaux ARN circulaires. Une tendance massive à l’augmentation des niveaux d’ARN circulaires avec l’âge a été identifiée. Cette accumulation en fonction de l’âge était indépendante des changements linéaires d’ARN provenant de gènes hôtes communs. Nos résultats suggèrent que la résistance de l’ARN circulaires à la dégradation dans les cellules post-mitotiques est en grande partie responsable des tendances de régulation de l’âge vers le haut identifiées ici chez C. elegans, et possiblement dans les tissus neuraux d’autres animaux.

Les souris nouveau-nés sont capables de réparer les tissus cardiaques endommagés mieux que les animaux blessés quelques jours plus tard dans leur vie. Ce qui explique cette capacité de régénération, et quand et pourquoi elle disparaît, sont des questions restées sans réponse. Un nouveau rapport postule que la matrice extracellulaire (MEC) entrave le renouvellement des tissus cardiaques. Les chercheurs ont également constaté que les cicatrices étaient minimes chez les souris blessées le premier jour de leur vie, mais les dommages survenus par la suite, ne serait-ce qu’un jour plus tard, ont entraîné de grandes cicatrices fibrotiques. D’autres scientifiques sont sceptiques quant au fait que ce que les chercheurs ont observé est une véritable régénération, arguant que l’équipe n’a pas réellement montré la croissance de nouveaux muscles. « Il y a un problème dans ce domaine de recherche que nous comptons sur cette marque de fibrose parce que l’étendue de l’excroissance ventriculaire est très difficile à déterminer. Si la fibrose est absente, les gens sont très désireux de conclure :  » OK, c’est la régénération « . Mais ce n’est pas la preuve d’une repousse myocardique. »

Parce que le cœur du mammifère adulte ne peut pas se régénérer à un degré significatif, une blessure, telle que celle causée par une crise cardiaque, endommage irrévocablement le muscle et peut finalement mener à l’insuffisance cardiaque et à la mort. À la suite d’un article publié en 2011 qui montrait que les souris nouveau-nés pouvaient régénérer leur cœur après l’ablation d’un morceau, certains scientifiques ont commencé à spéculer que s’ils pouvaient comprendre les mécanismes derrière ce renouvellement et les récapituler chez les victimes de crises cardiaques humaines, ils pourraient être en mesure de prévenir l’insuffisance cardiaque. Selon les chercheurs, le fait de déterminer avec précision le moment où cette capacité cesse au cours de la première semaine de vie pourrait permettre d’identifier les facteurs en cause. On savait que les cellules du muscle cardiaque continuent de copier leur ADN pendant quelques jours après la naissance, de sorte que l’une des idées était que la capacité de renouvellement du cœur pourrait être liée à cette réplication.

Les chercheurs découpent les extrémités apicales du cœur des souris nouveau-nés le jour 1, 2, 3, 3, 4 ou 9 après la naissance. Trois semaines plus tard, les chercheurs ont sacrifié les souris et réexaminé leur cœur. Les animaux dont le cœur a été prélevé le premier jour présentaient des cicatrices minimales et les cœurs avaient à peu près la même taille et la même forme que ceux des animaux témoins. Par contre, les animaux qui ont subi une chirurgie cardiaque le jour 2, 3, 4 ou 9 présentaient de grandes cicatrices fibrotiques au lieu d’une repousse. Étant donné les différentes récupérations des souris du jour 1 et du jour 2, l’équipe a cherché des différences entre les transcriptomes des animaux. « Nous nous attendions à trouver des différences dans les gènes du cycle cellulaire, mais ce n’était pas le cas. La principale différence que nous avons trouvée était dans les gènes liés à la matrice extracellulaire. » Le groupe a constaté une régulation générale à la hausse des gènes pour les composants ECM et a ensuite montré que les ECM des coeurs de souris du jour 2 étaient environ 50 % plus rigides que ceux des coeurs du jour 1.

Pour déterminer si la rigidité et la régénération de l’ECM étaient causalement liées, les chercheurs ont perturbé la formation de l’ECM chez les chiots en développement. Ils ont traité les chiots avec β-aminopropionitrile (BAPN) – un inhibiteur de l’enzyme de réticulation ECM LOX – pendant la grossesse (via l’eau potable des mères) et pendant trois jours après la naissance (via le lait maternel). Par conséquent, les chiots de trois jours ont pu régénérer leur cœur avec une réduction significative de la fibrose par rapport aux témoins dont les MEC étaient intacts. D’autres chercheurs notent que la preuve que ces souris régénèrent réellement le tissu cardiaque n’a pas été fournie, mais l’équipe est confiante : « Quand il n’y a pas de régénération, vous pouvez voir que l’apex ventriculaire du cœur manque un peu et est remplacé par une tache blanche (une cicatrice). En revanche, il n’est pas possible de distinguer, morphologiquement, un cœur qui s’est complètement régénéré d’un cœur qui n’a pas été amputé ».

La perte progressive de la masse musculaire squelettique et de la force/fonction, appelée sarcopénie, est de plus en plus reconnue comme un déterminant pertinent des résultats négatifs pour la santé en fin de vie. Cependant, la connaissance incomplète de la pathophysiologie de la sarcopénie entrave l’identification de cibles qui pourraient être exploitées pour le développement de médicaments. De plus en plus de preuves suggèrent que les innombrables micro-organismes qui peuplent le système gastro-intestinal des mammifères (microbiote intestinal) sont étroitement liés au processus de vieillissement de leur hôte. En effet, cette communauté microbienne, composée principalement de bactéries, participe à des activités cruciales de la barrière intestinale, y compris la génération de métabolites essentiels à plusieurs fonctions de l’hôte et la médiation des effets chimiques exogènes sur leur hôte.

Les changements liés à l’âge dans la composition bactérienne du microbiote sont bien connus, et les altérations du microbiote intestinal induites par le régime alimentaire peuvent affecter la santé des personnes âgées. Cependant, la complexité du microbiote intestinal des mammifères et les défis techniques liés à l’isolement de variantes microbiennes spécifiques de la « prolongevité » limitent la connaissance du microbiote au profilage taxonomique et métagénomique. Les fonctions des gènes microbiens individuels et les mécanismes moléculaires par lesquels ils interviennent dans le vieillissement de l’hôte n’ont pas encore été élucidés. On en sait encore moins sur les implications de la diaphonie du système microbiotique sur le vieillissement musculaire.

La plupart des changements microbiens intestinaux observés au cours du vieillissement sont attribuables à la composition du régime alimentaire. Les facteurs environnementaux et comportementaux, y compris la perte de sensation, la perte de dents, les difficultés de mastication, les changements de style de vie, la consommation accrue d’aliments riches en sucre et en matières grasses et la réduction des aliments à base de plantes ont été suggérés pour influencer les variations du régime alimentaire en fonction de l’âge. Dans l’ensemble, les données actuelles soutiennent un lien entre le vieillissement et les altérations microbiotiques en s’appuyant sur une boucle pro-inflammatoire. Dans ce contexte, le déclin de la fonction masticatoire lié à l’âge ainsi qu’une réduction de l’appétit et de la motilité gastro-intestinale induisent des changements alimentaires (réduction des fruits et légumes) qui se reflètent dans le réarrangement microbiotique (dysbiose). Cette altération, à son tour, peut activer une boucle pro-inflammatoire alimentée par l’immunosénescence du tissu lymphoïde associé à l’intestin, libérant des médiateurs pro-inflammatoires qui favorisent les réarrangements microbiotiques.

Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans le maintien de l’équilibre des réponses pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Les microbiotiques intestinaux vieillissants peuvent provoquer une réaction inflammatoire et présenter une capacité moindre à contrer les microbes indésirables ou à éliminer leurs métabolites. L’entrée des agents pathogènes dans la muqueuse intestinale est également facilitée par la sécrétion de mucines par les cellules épithéliales intestinales, qui est déclenchée par une réduction des niveaux d’acides gras à chaîne courte (AGCS) dans l’intestin. L’AGCS sert dans l’intestin non seulement comme source d’énergie pour les cellules épithéliales du côlon, mais aussi comme molécules anti-inflammatoires fortes qui régulent le métabolisme et l’immunité de l’hôte. L’augmentation de la perméabilité intestinale aux lipopolysaccharides (LPS) est un autre élément à l’appui d’un lien mécaniste entre la dysbiose microbienne et l’inflammation systémique.

Dans un tel contexte, l’inflammation chronique peut représenter le trait unificateur des altérations microbiennes et le développement de conditions de perte musculaire à un âge avancé grâce à une diaphonie microbiote-musculaire intestinale. Les acteurs moléculaires impliqués dans ce processus ne sont pas encore bien compris, mais les résultats de plusieurs études indiquent la contribution pertinente des changements microbiens et de l’activité de l’intestin au répertoire des molécules inflammatoires impliquées dans le milieu caractérisant le vieillissement musculaire. Il s’agit là d’une question importante qui devra faire l’objet d’études futures pour élucider les voies de signalisation qui peuvent servir de cibles pour les interventions.

Les cellules souches adultes sont une composante essentielle de l’homéostasie tissulaire et jouent un rôle indispensable dans le renouvellement physiologique et la réparation tissulaire à la suite d’une lésion. Le potentiel régénérateur des cellules souches a été très efficace pour les troubles hématologiques. En revanche, il y a eu relativement peu d’impact clinique sur l’amélioration de la régénération des organes solides malgré un intérêt scientifique et public majeur et continu. Les stratégies qui reposent sur l’expansion ex vivo des cellules souches autologues sur une base individuelle sont d’un coût prohibitif, et le succès dans les modèles animaux n’a souvent pas réussi à se traduire dans les essais cliniques de phase tardive. L’utilisation de cellules allogéniques permettrait de surmonter les problèmes d’approvisionnement limité, mais implique généralement une thérapie immunosuppressive risquée à vie. L’innocuité des cellules souches pluripotentes induites demeure préoccupante. De plus, la greffe réussie de cellules souches exogènes sur les sites de lésions tissulaires nécessite une niche inductive de soutien, et le lit cicatriciel pro-inflammatoire typique dans les tissus receveurs endommagés est sous-optimal.

Une autre stratégie attrayante, qui permet de surmonter bon nombre des limites décrites ci-dessus, consiste à promouvoir la réparation en exploitant le potentiel de régénération des cellules souches endogènes. Pour ce faire, il faut identifier les principaux médiateurs solubles qui améliorent l’activité des cellules souches et qui peuvent être administrés de façon systémique. Une observation intéressante a été faite en 1970 : une blessure d’amorçage à un site éloigné au moment du deuxième traumatisme ou avant celui-ci a accéléré la guérison. Ce phénomène n’a été expliqué que récemment, lorsqu’il a été démontré qu’un médiateur soluble est libéré à la suite de la lésion du tissu primaire qui fait passer les cellules souches ailleurs dans le corps à un état que les auteurs appellent GAlert, qui est intermédiaire entre G0 (quiescence) et G1. En présence de facteurs d’activation, les cellules GAlert amorcées entrent dans le cycle cellulaire plus rapidement que les cellules souches quiescentes, ce qui accélère la réparation tissulaire. Cependant, l’identité des médiateurs solubles qui font la transition des cellules souches vers GAlert reste à clarifier.

Notre intérêt de longue date pour les lésions tissulaires s’est récemment centré sur les alarmes, un groupe de molécules endogènes sans rapport avec l’évolution avec divers rôles intracellulaires homéostatiques, qui, lorsqu’elles sont libérées par des cellules mourantes, blessées ou activées, déclenchent une réponse immunitaire/inflammatoire. Beaucoup d’efforts ont été consacrés à leur rôle délétère dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, et parmi les quelques études qui ont étudié leur rôle dans la réparation tissulaire, aucune n’a utilisé une combinaison de tissus humains et de modèles de lésions animales multiples pour caractériser leurs effets sur les cellules souches adultes endogènes in vivo. Nous montrons ici que HMGB1 est un médiateur clé en amont de la régénération tissulaire qui agit en faisant passer les cellules souches squelettiques, hématopoïétiques et musculaires CXCR4+ de G0 à GAlert et que, en présence de facteurs d’activation appropriés, l’administration exogène avant ou au moment de la lésion entraîne une réparation tissulaire accélérée.

Des milliards de cellules meurent chaque jour à cause de l’usure régulière, du renouvellement des tissus et d’une réponse inflammatoire. Le corps consacre une quantité significative d’énergie à la reconnaissance spécifique et à l’absorption de ces cellules mortes par des voies spécifiques. Si vous n’enterrez pas les cellules mortes, elles peuvent éclater et causer des dommages, mais les mécanismes sous-jacents sont incomplètement caractérisés. Aujourd’hui, les chercheurs ont découvert comment la NADPH-oxydase est activée pour générer des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les macrophages, une sorte de globules blancs qui mangent les cellules mortes. Ces cellules sont également impliquées dans l’élimination des virus et des bactéries.

La présence de ROS est critique car sa génération entraîne des mécanismes supplémentaires impliqués dans la digestion des cadavres cellulaires pour fonctionner à un niveau optimal. Ceci permet au macrophage de compléter le processus de digestion de l’efferocytose. « Indépendamment de leur rôle dans la destruction microbienne, nous sommes de plus en plus appréciés pour leur rôle énorme dans la régulation de la réponse immunitaire de l’hôte. La découverte de ce rôle de la ROS dans la clairance des cellules mortes permet de mieux comprendre comment les oxydants agissent en limitant l’inflammation de l’hôte plutôt qu’en l’activant. Lorsque notre corps produit trop ou trop peu de ROS, nous devenons prédisposés aux maladies auto-immunes et aux inflammations chroniques. Produire juste assez – le niveau optimal – c’est ce qu’il faut. »

Les médicaments sénolytiques ont la perspective de cibler spécifiquement les cellules sénescentes et donc de rajeunir les tissus ou les organismes. Plusieurs composés ont été suggérés pour posséder des effets sénolytiques, y compris la navitoclax (ABT-263), la quercétine, le danazol et le riboside de nicotinamide. ABT-263 inhibe les membres de la famille des protéines BCL-2, qui sont des régulateurs cruciaux de la voie de l’apoptose. Il a été démontré que l’ABT-263 épuise les cellules sénescentes des cellules épithéliales des veines ombilicales humaines (HUVECs), des fibroblastes pulmonaires humains IMR90 et des fibroblastes embryonnaires murins, mais pas les pré-adipocytes primaires humains. Le danazol est un androgène synthétique à capacité d’élongation télomérique, qui a été utilisé pour cibler l’attrition accélérée des télomères – une caractéristique du vieillissement et de la sénescence. La quercétine est un activateur de protéasome aux propriétés anti-oxydantes qui déclenche l’apoptose par la voie BCL-2. Le riboside de nicotinamide augmente les niveaux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Des souris âgées supplémentées en riboside de nicotinamide ont révélé une augmentation de la durée de vie et des cellules souches musculaires rajeunies.

Les cellules primaires subissent un nombre limité de divisions avant d’entrer dans l’état de sénescence réplicative. Le processus de sénescence induit des changements dans la morphologie, le métabolisme, le phénotype sécrétoire et le potentiel de différenciation des cellules, ce qui a un impact significatif sur les résultats expérimentaux et affecte leur potentiel thérapeutique. Cela s’applique particulièrement aux cellules stromales mésenchymateuses (CSM), qui suscitent de grands espoirs dans le génie tissulaire et sont simultanément testées dans une multitude d’essais cliniques. Les CSM comprennent un sous-ensemble multipotent de cellules, capable de se différencier vers des lignées ostéogéniques, chondrogéniques et adipogènes. L’élimination sélective des MSC sénescentes des cultures pourrait améliorer la standardisation et l’efficacité des préparations cellulaires pour la thérapeutique cellulaire en médecine régénérative. Nous avons donc directement comparé la capacité sénolytique de l’ABT-263, de la quercétine, du danazol et du riboside de nicotinamide dans les CSM humaines au cours d’une culture à long terme.

Les effets de ces composés ont été analysés lors de l’expansion à long terme des CSM, jusqu’à la sénescence réplicative. De plus, nous avons déterminé l’effet sur les marqueurs moléculaires de la sénescence réplicative, comme la coloration de la bêta-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-gal), l’attrition du télomère et les changements de méthylation de l’ADN associé à la sénescence. Les expériences ont révélé que l’ABT-263 avait un effet sénolytique significatif mais modéré. Ceci était conforme à la réduction de la coloration SA-β-gal dans les CSM sénescentes lors d’un traitement par ABT-263. Cependant, aucun des médicaments n’a eu d’effets significatifs sur le nombre maximum de doublons de population, la longueur des télomères ou les prédictions de sénescence épigénétique. Des quatre médicaments testés, seul l’ABT-263 a révélé un effet sénolytique chez les CSM humaines – et même le traitement avec ce composé n’a pas rajeuni les CSM en ce qui concerne la longueur du télomère ou la signature épigénétique de la sénescence. Il sera important d’identifier des médicaments sénolytiques plus puissants pour répondre aux grands espoirs de la médecine régénérative.

L’un des problèmes les plus troublants des lésions de la moelle épinière est que le corps humain ne reconstruit pas les nerfs une fois qu’ils ont été endommagés. D’autres animaux, par contre, semblent n’avoir aucun problème à réparer les neurones brisés. Les chercheurs ont étudié un amphibien connu sous le nom d’axolotl ou salamandre mexicaine. Les axolotls élevés en captivité sont fréquemment utilisés dans la recherche biologique, à la fois pour apprendre de la remarquable capacité de l’animal à régénérer des parties du corps et pour aider à éclairer les efforts de conservation.

Lorsqu’un axolotl souffre d’une lésion de la moelle épinière, les cellules gliales voisines passent à la vitesse supérieure, prolifèrent rapidement et se repositionnent pour reconstruire les connexions entre les nerfs et reconnecter la moelle épinière blessée. Par contre, lorsqu’un humain souffre d’une lésion de la moelle épinière, les cellules gliales forment un tissu cicatriciel qui empêche les nerfs de se reconnecter entre eux.

Les chercheurs ont retracé les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans chaque cas. Ils ont découvert qu’une protéine particulière appelée c-Fos, qui affecte l’expression génétique, est essentielle aux processus que les axolotls utilisent pour réparer les nerfs blessés. Alors que les humains ont également c-Fos, chez les humains, la protéine fonctionne de concert avec d’autres protéines, dans la famille JUN, qui provoquent une gliose réactive des cellules, ce qui conduit à la formation de cicatrices. Dans les axolotls, ce circuit moléculaire est soigneusement régulé pour diriger les cellules gliales axolotl vers une réponse régénératrice.

« Notre approche nous permet d’identifier non seulement les mécanismes nécessaires à la régénération des salamandres, mais aussi ce qui se passe différemment chez l’homme dans les reprises de blessures. En plus de la régénération de la moelle épinière, notre travail se concentre également sur d’autres formes de régénération, y compris la cicatrisation sans cicatrices et la régénération des membres ».

La méthylation de l’ADN (DNAm) est un biomarqueur potentiel qui a suscité beaucoup d’intérêt au cours des dernières années. Il a été démontré que le temps chronologique provoque des changements prévisibles d’hypo- et d’hyperméthylation dans de nombreuses régions du génome et, par conséquent, la première génération de biomarqueurs du vieillissement basés sur l’ADNm a été mise au point pour prédire l’âge chronologique. L’algorithme basé sur le sang de Hannum et l’algorithme multi-tissus de Horvath produisent des estimations d’âge (âge ADNm) qui correspondent à l’âge chronologique pour les échantillons de toute la gamme d’âge. Néanmoins, bien que les estimateurs actuels de l’âge épigénétique présentent des associations statistiquement significatives avec de nombreuses maladies et affections liées à l’âge, l’ampleur de l’effet est généralement faible à modérée. Une explication est que l’utilisation de l’âge chronologique comme référence, par définition, peut exclure les sites CpG dont les schémas de méthylation ne présentent pas de fortes variations en fonction du temps, mais signalent plutôt le départ de l’âge biologique de l’âge chronologique. Il est donc important de saisir non seulement les sites CpG qui affichent des changements avec le temps chronologique, mais aussi ceux qui tiennent compte des différences de risque et d’état physiologique entre les individus d’un même âge chronologique.

Des travaux antérieurs par nous et d’autres ont montré que les  » mesures du vieillissement phénotypique « , dérivées de biomarqueurs cliniques, prédisent fortement les différences dans le risque de mortalité toutes causes confondues, la mortalité par cause spécifique, le fonctionnement physique, les mesures de performance cognitive et le vieillissement facial chez les personnes du même âge. Qui plus est, dans les données représentatives de la population, certaines de ces mesures se sont révélées être de meilleurs indicateurs de l’espérance de vie restante que l’âge chronologique, ce qui donne à penser qu’elles peuvent être une approximation des différences individuelles dans les taux de vieillissement biologique. Par conséquent, nous émettons l’hypothèse qu’un biomarqueur épigénétique plus puissant du vieillissement pourrait être développé en remplaçant la prédiction de l’âge chronologique par la prédiction d’une mesure de substitution de l' »âge phénotypique » qui, en soi, différencie le risque de morbidité et de mortalité chez les personnes du même âge.

En utilisant une nouvelle méthode en deux étapes, nous avons réussi à développer un biomarqueur du vieillissement basé sur l’ADNm qui est hautement prédictif de presque tous les résultats de morbidité et de mortalité que nous avons testés. La formation d’un prédicteur épigénétique de l’âge phénotypique au lieu de l’âge chronologique a permis d’améliorer considérablement les prévisions de mortalité et d’espérance de vie par rapport à la première génération de biomarqueurs d’âge chronologique basés sur l’ADNm. Il s’agit de la première étude à démontrer de façon concluante que les biomarqueurs du vieillissement de l’ADNm sont hautement prédictifs des maladies cardiovasculaires et coronariennes. La nouvelle mesure, DNAm PhenoAge, suit également l’âge chronologique et se rapporte au risque de maladie dans les échantillons autres que le sang total. Enfin, nous constatons que le PhénoAge ADNm d’un individu, par rapport à son âge chronologique, est modérément héréditaire et est associé à l’activation de la pro-inflammatoire, l’interféron, la réparation des dommages à l’ADN, la signalisation transcriptionnelle/translationnelle, et divers marqueurs de l’immunosénescence : un déclin des cellules T naïves et une longueur de télomère leucocytaire raccourcie.

Dans une nouvelle étude réalisée chez la souris, les chercheurs ont découvert une explication pour expliquer pourquoi l’exercice pourrait être bénéfique : il stimule le cœur, pour produire de nouvelles cellules musculaires, à la fois dans des conditions normales et après une crise cardiaque. Le cœur humain a une capacité relativement faible à se régénérer. Les jeunes adultes peuvent renouveler environ 1 % de leurs cellules musculaires cardiaques chaque année, et ce taux diminue avec l’âge. La perte de ces cellules est liée à l’insuffisance cardiaque, de sorte que les interventions qui augmentent la formation de cellules ont le potentiel d’aider à la prévenir.

« Nous voulions savoir s’il existe un moyen naturel d’améliorer la capacité de régénération des cellules du muscle cardiaque. Nous avons donc décidé de tester la seule intervention que nous savons déjà sûre et peu coûteuse : l’exercice. » Pour tester ses effets, les chercheurs ont donné à un groupe de souris en bonne santé l’accès volontaire à un tapis roulant. Laissées seules, les souris couraient environ 5 kilomètres par jour. L’autre groupe en bonne santé n’avait pas les privilèges d’un tel gymnase et restait sédentaire.

Pour mesurer la régénération cardiaque dans les groupes de souris, les chercheurs ont administré un produit chimique marqué qui a été incorporé dans de l’ADN nouvellement fabriqué alors que les cellules se préparaient à se diviser. En suivant l’ADN marqué dans le muscle cardiaque, les chercheurs pouvaient voir où les cellules étaient produites. Ils ont découvert que les souris qui faisaient de l’exercice fabriquaient plus de 4,5 fois le nombre de nouvelles cellules du muscle cardiaque, tout comme les souris sans tapis roulant. Après avoir subi une crise cardiaque, les souris ayant accès à un tapis roulant couraient encore 5 kilomètres par jour, volontairement. Par rapport à leurs homologues sédentaires, les souris en exercice ont montré une augmentation de la surface du tissu cardiaque où de nouvelles cellules musculaires sont fabriquées. Les chercheurs ont maintenant l’intention de déterminer quels mécanismes biologiques lient l’exercice à une activité régénératrice accrue dans le cœur.

La recherche suggère que l' »inflammation » joue un rôle clé dans le vieillissement ; de nombreuses publications suggèrent également que parmi les diverses sources de cette inflammation chronique liée à l’âge, l’accumulation de cellules sénescentes et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence qu’elle produit est le principal coupable. Que peut-on s’attendre à voir si des thérapies visant à éliminer ces cellules problématiques sont utilisées chez les gens ?

J’ai un point de vue différent de celui de la majorité. J’étais l’un des grands fans des cellules sénescentes, et j’étais inspiré à 100% par l’idée de les trouver, de les éradiquer et de les utiliser pour le rajeunissement. Cependant, après avoir passé plusieurs années très concentrées sur une étude approfondie des cellules sénescentes in vivo, nous nous sommes rendu compte que pour une grande partie de la durée de vie de la souris, nous ne pouvons tout simplement pas trouver ces cellules. Ce n’est pas parce que celles-ci n’existent pas ; je pense qu’elles apparaissent assez fréquemment au cours de notre vie et de celle des souris, mais elles sont très efficacement éradiquées par le système immunitaire.

Que les changements dans l’inflammation in vivo avec l’âge soient dus à l’activité des cellules sénescentes est une grande question, car lorsque nous avons essayé de trouver ces cellules dans, par exemple, un organisme irradié, la plupart des cellules que les gens pensaient être sénescentes avant l’existence des biomarqueurs conventionnels semblaient n’être que des parties du système immunitaire, qui dysfonctionne avec le vieillissement et a créé l’apparence des cellules sénescentes. Les macrophages deviennent souvent positifs pour les biomarqueurs des cellules sénescentes, et les personnes qui utilisent ces biomarqueurs sans regarder attentivement les appellent sénescentes. Vous pourriez dire que cela n’a pas d’importance parce que tout le concept n’a pas beaucoup changé ; qui se soucie du nom que vous donnez à ces cellules ? Si certaines cellules avec certaines propriétés s’accumulent avec la vie et si elles sécrètent quelque chose de mauvais, le concept est toujours intact, et je suis d’accord avec cela.

Cependant, connaissant la nature de ces cellules, nous pouvons choisir la bonne arme contre elles, et tant que nous essayons de tuer les cellules que nous pouvons rendre sénescentes en culture et penser que nous tuons les mêmes cellules in vivo, je pense que nous sommes sur la mauvaise voie. C’est mon premier problème ; mon deuxième problème est que l’accumulation de cellules sénescentes signifie un mauvais fonctionnement du système immunitaire parce que le système immunitaire normal s’en débarrasse très efficacement. Si vous tuez une cellule qui ne peut pas être éliminée par le système immunitaire, vous ne vous débarrassez pas de ces déchets potentiels ; vous les transformez en un autre type de déchets. Parce que pour éradiquer une cellule sénescente, quelque chose a besoin de la trouver et de la manger, de l’avaler, comme un macrophage.

Si cette fonction ne fonctionne pas très bien et que vous aidez simplement le système immunitaire en tuant ces cellules, elles restent à l’endroit où elles se trouvaient ; elles sont simplement mortes. Peut-être que c’est bon ou pas ; peut-être que cela aidera en effet une autre branche du système immunitaire à se nettoyer. Je pense, en général, que ce n’est pas évident ; tout d’abord, il n’est pas évident pour moi que les cellules sénescentes sont uniques en créant l' »odeur » de déchets qui mène à l’inflammation ou si c’est seulement l’un des nombreux types de cellules qui s’endommagent et s’accumulent avec l’âge. Je ne suis pas sûr que le fait de les tuer physiquement aide vraiment à améliorer la situation, car vous créez une vague de restes dont il faut aussi prendre soin.

Personnellement, j’ai choisi une approche pour investir dans le système immunitaire et réparer sa fonction afin qu’il puisse mieux faire son travail, au lieu de penser que nous pouvons le remplacer. Jusqu’à présent, en médecine, la substitution de la fonction perdue n’a bien fonctionné qu’en orthopédie, mais pas dans d’autres domaines. Par conséquent, je pense que nous devons soit investir dans un mécanisme qui bloque l’apparition des cellules sénescentes, soit investir dans le mécanisme d’éradication naturelle pour améliorer le fonctionnement du système immunitaire. Par exemple, si la partie du système immunitaire qui est responsable de l’élimination des cellules sénescentes est épuisée, vous pouvez toujours essayer de rediriger l’immunité adaptative contre elles par la vaccination ; je verrais cela comme une chose plus attrayante.

Des recherches sur la biologie du vieillissement sont menées depuis des siècles. Les courbes de survie montrant la proportion de survie d’une population par rapport au temps sont un moyen intuitif d’illustrer la durée de vie entière d’un groupe d’organismes et demeurent un élément clé de la recherche sur le vieillissement. Diverses interventions anti-âge ont été démontrées pour prolonger la durée de vie d’organismes modèles allant des nématodes aux mouches à fruits en passant par les rongeurs, avec des rapports contradictoires chez les singes rhésus. Ces interventions comprennent principalement la restriction calorique (CR), les manipulations génétiques et l’administration pharmaceutique.

Toutefois, on ne sait toujours pas si ces interventions prolongent la durée de vie par le biais de modèles universels ou distincts. Traditionnellement, dans la recherche sur le vieillissement, les données de survie issues d’expériences sur la durée de vie sont principalement analysées dans l’étude originale, et les données ne sont pas collectées et stockées ensemble. Les méta-analyses se limitent principalement soit à des sous-ensembles suffisamment importants de données de survie acquises dans des conditions identiques, soit à l’application de méthodes tenant compte de facteurs supplémentaires variables. Les méta-analyses publiées des données sur la survie ont surtout évalué la RC. Par exemple, selon les rapports, la RC prolonge significativement la durée de vie, et la proportion de l’apport en protéines est plus importante pour l’allongement de la durée de vie que le degré de RC. Aucune étude n’a démontré si la RC, la manipulation génétique ou l’administration pharmaceutique est supérieure pour prolonger la durée de vie et retarder le vieillissement.

Nous avons tenté ici de résoudre cette question en effectuant une méta-analyse complète et comparative des schémas d’effets de ces différentes interventions et de leurs mécanismes correspondants par le biais de courbes de survie. Nous avons concentré nos analyses sur Caenorhabditis elegans et Drosophila, des systèmes modèles puissants et largement utilisés dans la recherche sur le vieillissement. Nous avons développé un algorithme qui nous a permis de combiner plusieurs souches de ces espèces à partir d’un grand nombre d’études et d’extraire des tendances générales à partir de résultats pertinents.

Notre étude a indiqué que la RC et les manipulations génétiques sont des moyens efficaces pour retarder la sénescence. L’effet de la RC est supérieur à celui de la manipulation génétique chez Caenorhabditis elegans, mais similaire à celui de la manipulation génétique chez la drosophile. La manipulation génétique chez les mammifères est confrontée à de nombreux problèmes et risques, et la RC, y compris les changements dans la composition du régime alimentaire, l’alimentation limitée dans le temps ou les mimétiques de la RC, pourrait être une approche plus faisable pour les humains. Ces considérations et nos résultats appuient la responsabilité d’entreprise en tant qu’intervention anti-âge réalisable et efficace.

Pour moi, les efforts pour contrer le vieillissement biologique et la lutte contre l’âgisme chronologique sont les deux faces d’une même médaille. Mais pour beaucoup, ce n’est probablement pas le cas. D’abord, il ne s’agit pas d’une question à laquelle les gens pensent en général. Et pourtant, toutes les personnes qui atteignent l’âge adulte et plus encore sont frappées à la fois par le vieillissement biologique et par l’âgisme au cours de leur vie. Si vous travaillez sur la lutte contre le vieillissement biologique, vous travaillez déjà sur la lutte contre une forme d’âgisme. Et j’espère aussi que si vous vous considérez comme quelqu’un qui lutte contre l’âgisme, vous reconnaîtrez que comprendre le vieillissement biologique et soutenir les efforts scientifiques visant à prolonger la durée de vie en bonne santé pourrait être le moyen le plus efficace de soutenir la vie des personnes âgées à long terme.

L’Organisation mondiale de la santé définit l’âgisme comme étant les stéréotypes, les préjugés et la discrimination à l’égard des personnes sur la base de l’âge. Ce que j’aimerais faire valoir, c’est qu’il existe deux formes d’âgisme discriminatoire, mais qu’une seule d’entre elles a un lien avec l’âge biologique. Le premier type est l’âgisme intergénérationnel, et la principale machine impliquée ici est l’âge chronologique. Si vous pensez que les effets délétères du vieillissement biologique sont la cause principale ou la seule cause de préjugés contre les personnes âgées, imaginez un monde où le vieillissement biologique n’existe pas, alors que les enfants naissent encore et que les nouvelles générations développent leur propre culture et leurs propres références. Il semble clair que dans un monde comme celui-là, l’âgisme et les tensions entre les générations seraient encore un problème. Le vieillissement biologique n’est pas nécessaire pour que l’âgisme se produise.

Pour le second type : l’existence du vieillissement biologique et les signes visibles du vieillissement biologique déclenchent-ils l’âgisme de l’âge par eux-mêmes ? Oui, c’est l’âgisme classique, enraciné dans un préjugé positif pour les jeunes, et il a une longue, longue histoire dans la culture humaine. Ce type d’âgisme déclenché biologiquement va dans un sens, car il n’affecte que les personnes âgées par définition.

Vous avez peut-être deviné l’argument que je vais construire : les gens qui travaillent sur des interventions pour contrer les processus du vieillissement biologique travaillent en même temps à éliminer les différences physiologiques et cognitives entre les personnes biologiquement âgées et les personnes biologiquement jeunes. Ainsi, ils luttent non seulement contre le vieillissement biologique, mais aussi contre l’âgisme biologique. En minimisant les différences entre les âges biologiques et en maximisant les différences entre les âges chronologiques, il sera difficile pour les décideurs d’intégrer l’âgisme dans le tissu même des entreprises et autres institutions.

La découverte de l’architecture génétique commune aux maladies neurodégénératives peut élucider les mécanismes sous-jacents des maladies communes et promouvoir la détection précoce des maladies et les stratégies d’intervention. La paralysie supranucléaire progressive (PSP), la démence frontotemporale (FTD), la maladie de Parkinson (PD) et la maladie d’Alzheimer (AD) sont des troubles neurodégénératifs associés à l’âge qui ont un impact émotionnel et financier important sur les patients et la société. Malgré une présentation clinique variable, la PSP, la MA et la FTD sont caractérisées par un dépôt anormal de protéine tau dans les neurones et/ou les cellules gliales. Alors que la PD est classiquement caractérisée par des dépôts d’alpha-synucléine, des études récentes confirment le rôle de la tau et des enchevêtrements neurofibrillaires dans la modification des symptômes cliniques de la PD et du risque de maladie.

Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) et les études de gènes candidats ont identifié des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans MAPT (qui code tau) qui augmentent le risque de PSP, FTD, AD et PD. Cependant, au-delà du MAPT, l’étendue du chevauchement génétique entre ces maladies et sa relation avec les processus pathogènes communs observés dans les PSP, FTD, AD et PD restent mal compris. Ici, à l’aide de méthodes validées précédemment, nous avons évalué le risque génétique commun à l’ensemble des PSP, PD, FTD et AD. Nous avons ensuite appliqué des outils moléculaires et bioinformatiques pour élucider le rôle de ces gènes à risque partagé dans les maladies neurodégénératives.

Nous avons identifié le CXCR4 comme un nouveau locus associé à un risque accru de PSP et de PD. Nous avons constaté que le CXCR4 et les gènes associés sur le plan fonctionnel présentent une expression altérée dans un certain nombre de maladies neurodégénératives. Dans un modèle murin de tauopathie, CXCR4 et les gènes fonctionnellement associés ont été altérés en présence d’une pathologie tau. Ensemble, nos résultats suggèrent que les altérations de l’expression du CXCR4 et des gènes microgliaux associés peuvent contribuer à la neurodégénérescence associée à l’âge. Malgré l’absence d’une forte association génétique entre ces trois maladies neurodégénératives, nous avons constaté que l’expression du CXCR4 a été altérée dans des cerveaux qui sont pathologiquement confirmés pour la PSP, la PD et la FTD. Ainsi, ces résultats appuient notre hypothèse selon laquelle ces trois troubles neurodégénératifs partagent des voies pathobiologiques communes.

CXCR4 est une protéine réceptrice de chimiokine avec de larges fonctions régulatrices dans le système immunitaire et le développement neurologique. Il a été démontré que le CXCR4 régularise le guidage neuronal et l’apoptose par la signalisation astrogliale et l’activation microgliale. De plus, il a été démontré que le CXCR4 est impliqué dans la régulation du cycle cellulaire à travers p53 et Rb. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que le dysfonctionnement immunitaire et microglial contribue à la pathophysiologie de la PSP, PD et FTD. Ces résultats ont des implications importantes pour les travaux futurs axés sur la surveillance de l’activation microgliale comme marqueur de la progression de la maladie et sur la mise au point de thérapies anti-inflammatoires pour modifier l’issue de la maladie chez les patients atteints de maladies neurodégénératives.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent la principale cause de morbidité et de mortalité dans les sociétés développées. L’avancement de l’âge est le principal facteur de risque de MCV, qui est en grande partie médiatisé par des modifications défavorables des artères. Deux caractéristiques du vieillissement vasculaire qui sont des antécédents clés des MCV sont le développement d’un dysfonctionnement endothélial, tel qu’évalué par une dilatation endothéliale réduite (EDD), et le raidissement des grandes artères élastiques. Le dysfonctionnement vasculaire avec l’âge est la conséquence d’un stress oxydatif excessif lié aux superoxydes, dont une grande partie est d’origine mitochondriale. Étant donné l’augmentation prévue de la prévalence des maladies cardiovasculaires au cours des prochaines décennies, principalement en raison de l’augmentation du nombre d’adultes d’âge moyen et plus âgés (MA/O), l’identification de nouvelles stratégies visant à réduire l’excès d’espèces réactives de l’oxygène mitochondrial (mtROS) pour améliorer la fonction vasculaire et réduire le risque de maladies cardiovasculaires dans cette population est une priorité biomédicale.

MitoQ est un antioxydant ciblant les mitochondries, constitué d’ubiquinol, antioxydant naturel fixé à un cation lipophile ; la lipophilie et la charge positive de ce composé lui permettent de traverser les membranes cellulaires et de s’accumuler dans la matrice face à la surface de la membrane interne mitochondriale où il est positionné de façon optimale pour réduire les mtROS. MitoQ est maintenant disponible comme supplément alimentaire et a récemment été administré de façon chronique (3 semaines) à de jeunes adultes en santé sans effets indésirables. Cependant, à l’heure actuelle, l’efficacité de la supplémentation chronique en MitoQ pour améliorer la fonction vasculaire chez les adultes sains atteints d’une AMM/O est inconnue. Par conséquent, nous avons cherché à traduire nos résultats précliniques chez l’humain en menant le premier essai clinique randomisé, à double insu et contrôlé par placebo avec MitoQ chez l’humain sain et tardif.

Le MitoQ était bien toléré et le MitoQ plasmatique était plus élevé après le traitement qu’après le placebo. La dilatation à médiation par le débit artériel de l’artère brachiale était de 42 % plus élevée après MitoQ par rapport au placebo ; l’amélioration était associée à l’amélioration de la suppression de la fonction endothéliale par les espèces réactives de l’oxygène réactif mitochondrial liées à la suppression de la fonction endothéliale. La rigidité aortique (mesurée par la vitesse de l’onde de pouls carotidien-fémoral) était plus faible après MitoQ par rapport au placebo chez les participants ayant des niveaux de base élevés. La LDL (lipoprotéine de basse densité), un marqueur du stress oxydatif, était également plus faible après MitoQ par rapport au placebo. Ces résultats chez l’homme prolongent les observations précliniques antérieures et suggèrent que MitoQ et d’autres stratégies thérapeutiques ciblant les espèces réactives mitochondriales de l’oxygène peuvent être prometteuses pour le traitement de la dysfonction vasculaire liée à l’âge.