La sénescence cellulaire est un phénomène physiologique qui a des conséquences à la fois bénéfiques et néfastes. La sénescence limite la tumorigenèse et les lésions tissulaires tout au long de la vie. Cependant, aux derniers stades de la vie, les cellules sénescentes s’accumulent de plus en plus dans les tissus et pourraient également contribuer au développement de diverses pathologies liées à l’âge. Des études récentes ont révélé les voies moléculaires qui préservent la viabilité des cellules sénescentes et celles qui régulent leur surveillance immunitaire. Ces études fournissent des connaissances initiales essentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler les cellules sénescentes. En même temps, elles soulignent la nécessité de comprendre les limites des stratégies existantes, leur efficacité et leur innocuité, ainsi que les conséquences délétères possibles de l’élimination des cellules sénescentes. Nous discutons ici des stratégies existantes pour cibler les cellules sénescentes et des défis à venir pour traduire ces stratégies en thérapies sûres et efficaces. L’application réussie de ces stratégies pourrait avoir des répercussions sur le traitement de diverses maladies à un âge avancé et pourrait éventuellement remodeler notre vision de la gestion de la santé pendant le vieillissement.

La sénescence cellulaire, un important destin cellulaire suppresseur de tumeur, a émergé d’humbles débuts en tant que phénomène in vitro pour devenir un mécanisme fondamental du vieillissement. Dans ce processus, les cellules sénescentes ont attiré l’attention en tant que cible thérapeutique pour les maladies liées à l’âge, y compris les maladies cardiovasculaires (MCV), principale cause de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées. Étant donné le vieillissement de la population mondiale et l’insuffisance de la gestion médicale actuelle, l’atténuation du fardeau des soins de santé liés aux MCV serait une transformation de la pratique clinique. Nous examinons ici les données probantes selon lesquelles la sénescence cellulaire stimule les MCV de façon bimodale en amorçant le système cardiovasculaire âgé pour les maladies et en faisant progresser les maladies établies. Par conséquent, le champ croissant de la sénothérapie (neutraliser les cellules sénescentes pour le bénéfice thérapeutique) est prêt à contribuer à la fois à la prévention et au traitement des MCV.

Les cellules sénescentes (SnCs) sont associées à des pathologies liées à l’âge. L’arthrose est une maladie chronique caractérisée par la douleur, la perte de cartilage et l’inflammation articulaire, et son incidence augmente avec l’âge. Pendant des années, la présence de SnCs dans le cartilage isolé de patients subissant des implants artificiels totaux du genou a été notée, mais la pertinence de ces cellules pour la maladie n’était pas claire. Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles sur les SnCs dans les multiples tissus qui constituent l’articulation articulaire. De nouvelles preuves du rôle causal des SnCs dans le développement de l’arthrite post-traumatique et de l’arthrite liée à l’âge sont examinées, ainsi que l’avantage thérapeutique de la clairance du SnC. Dans le cadre de leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence, les SnCs sécrètent des cytokines qui ont un impact sur le système immunitaire et sa réponse aux traumatismes des tissus articulaires. Nous présentons les concepts de la réponse immunitaire aux traumatismes tissulaires ainsi que les interactions avec les SnCs et l’environnement tissulaire local. Enfin, nous discutons des implications thérapeutiques du ciblage des SnCs dans le traitement de l’arthrose.

Dans une société qui vieillit rapidement, les nouvelles options de traitement des troubles et maladies liés à l’âge seront de plus en plus importantes. Par conséquent, au cours des dernières décennies, la recherche s’est fortement concentrée sur les processus du vieillissement afin de révéler des cibles potentielles pour prolonger la santé et la durée de vie. Dans cette optique, des interventions telles que la restriction calorique (RC) ou l’exercice, ainsi que des stratégies pharmacologiques ont été bien établies pour améliorer la santé et ralentir le vieillissement.

En tant que centrales électriques de la cellule produisant de l’adénosine triphosphate (ATP), les mitochondries sont dans une position unique pour influencer le processus de vieillissement d’un organisme. Des rapports récents suggèrent que la fonction mitochondriale est liée à des altérations biphasiques associées à l’âge dans l’activité métabolique, y compris une augmentation et ensuite une diminution progressive de la fonction mitochondriale. De plus, les sous-produits de la respiration mitochondriale, les espèces réactives de l’oxygène (ROS), sont des déterminants clés dans l’initiation de la sénescence cellulaire lorsqu’ils sont présents en fortes concentrations. De plus, des changements dans la dynamique mitochondriale dans la fusion et la fission, ainsi que des altérations dans le potentiel de la membrane mitochondriale ont été rapportés pour causer des dysfonctionnements cellulaires pendant la sénescence. Par conséquent, il semble raisonnable que les interventions qui prolongent la vie, comme la RC ou l’exercice, ainsi que divers médicaments, ciblent les mitochondries.

On rapporte notamment que les fonctions mitochondriales altérées provoquent un vieillissement accéléré qui affecte principalement les organes à forte demande d’énergie, comme le cerveau, le cœur, les muscles squelettiques, ainsi que le foie et les reins. Le rôle critique des mitochondries dans ces organes devient cliniquement visible dans le cas de maladies mitochondriales qui affectent fréquemment des organes à forte demande énergétique. Le lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et les maladies liées à l’âge est bien établi pour la maladie d’Alzheimer, l’infarctus du myocarde et la sarcopénie.

Le processus de vieillissement évoque diverses altérations dans la manipulation mitochondriale Ca2+, la respiration mitochondriale, la structure mitochondriale, ainsi que dans le génome mitochondrial, qui sont mutuellement liés les uns aux autres. Les résultats des cultures cellulaires et des expériences sur les animaux suggèrent une augmentation de l’activité mitochondriale à l’âge moyen, mais une diminution à l’âge avancé. Au début, l’augmentation de l’activité des mitochondries pourrait compenser la diminution de l’efficacité mitochondriale qui se produit pendant le vieillissement. Cependant, cette activité mitochondriale accrue pourrait nuire à la cellule à long terme, par exemple en augmentant la production de ROS, et pourrait même favoriser davantage le dysfonctionnement cellulaire lié à l’âge. Il est très important d’étudier plus en profondeur les processus moléculaires qui sous-tendent le rôle des mitochondries dans le vieillissement, ainsi que leur potentiel de servir de cibles pour des interventions thérapeutiques.

La Fondation Methuselah est une organisation caritative biomédicale co-fondée par David Gobel et le Dr Aubrey de Grey. Nous voulons que 90 ans devienne le nouveau 50 ans d’ici 2030. Nous avons choisi cette mission parce qu’elle est faillible – elle nous engage à « retourner en mission ». Avoir une mission faillible nous permet de rester concentrés. C’est le moteur d’un état d’esprit fondé sur l’urgence et l’action. Nous ne voulons jamais devenir le type d’organisme de bienfaisance qui existe pour le plaisir d’exister ! Notre approche consiste à faire passer la mission en premier et l’argent en second. Nous recherchons des interventions à fort effet de levier qui stimulent des progrès concrets à court terme et des effets d’entraînement synergiques au fil du temps. Nous avons bâti un dossier de repérage et de paris précoces sur les gens et les projets qui, grâce à notre incubation importante et à nos services stratégiques, obtiennent des résultats remarquables.

Lorsque nous avons commencé en 2001, il était largement considéré à la fois immoral et insensé de travailler à prolonger la vie humaine en bonne santé. Pour les scientifiques, il était dangereux sur le plan académique de discuter de cette possibilité. Dix-sept ans plus tard, la Fondation Methuselah, ses partenaires et ses donateurs ont joué un rôle indubitable dans la transformation des perspectives scientifiques et culturelles. Nous avons eu l’honneur d’être la première organisation caritative à catalyser le mouvement pour lutter contre le vieillissement. C’est presque uniquement grâce à ceux d’entre vous qui, au cours de la dernière décennie, ont pris l’engagement audacieux de prolonger une vie saine, même si la presse et l’establishment scientifique se sont moqués de cet objectif au cours de la dernière décennie. Notre rapport sur le retour sur mission est un regard révélateur sur le chemin parcouru par notre communauté, alors que les progrès n’étaient jamais inévitables. Il ne semble pas déraisonnable de penser que les 15 dernières années incarnent la façon dont même un petit groupe peut faire bouger la société. Si vous avez contribué à ces progrès, merci !

Il a toujours été le désir ardent de la Fondation Methuselah de se retrouver avec plus rien à accomplir. Au fil des ans, nous nous sommes concentrés sur la recherche du point de levier le plus important pour prévenir ou renverser les dommages associés au vieillissement. Nous traitons le vieillissement de la même manière qu’un tailleur de diamant médiéval serait confronté au défi de cliver l’une des substances les plus précieuses et les plus dures connues de l’homme. À une époque où les outils étaient primitifs, le tailleur de pierres précieuses examinait soigneusement la structure cristalline interne, ainsi que les failles du diamant. Après une analyse minutieuse et méthodique, le tailleur de pierres précieuses frappait le diamant avec un couperet, ce qui faisait que le gros diamant se brisait en morceaux plus petits, prévisibles et utiles, prêts pour le polissage et le sertissage de bijoux.

Le vieillissement a été, non seulement un problème d’ingénierie, mais aussi un problème culturel. L’une de nos « premières frappes sur le diamant » ne visait pas seulement le progrès scientifique, mais aussi à célébrer publiquement les progrès dans ce domaine. Il s’agissait du prix Methuselah Mouse Prize, conçu pour récompenser les progrès scientifiques tout en surmontant la réticence de la communauté biogérontologique à explorer délibérément l’allongement de la durée de vie humaine saine. En tant qu’effort d’ingénierie sociale, le prix a connu un succès spectaculaire. Les efforts visant à prolonger la durée de vie sont passés d’une valeur d’investissement pratiquement nulle lorsque nous avons commencé, à plus d’un milliard d’investissements.

Lorsque nous avons commencé, l’idée même de travailler sur l’allongement de la durée de vie humaine se traduirait par un suicide professionnel. Aujourd’hui, la communauté mondiale se concentre publiquement sur l’allongement de la durée de vie et l’inversion du vieillissement. En raison de ces premiers succès, de plus en plus d’investisseurs accordent de l’attention et du financement à notre espace. En prévision de ce changement radical, la Fondation Methuselah a créé le Fonds Methuselah pour aider à la conservation et à l’orientation des investissements dans des projets et des startups qui déplaceront l’aiguille dans un avenir proche alors que nous poursuivons notre mission d’allonger la durée de vie humaine saine. Rien de tout cela ne serait arrivé sans le soutien incroyable de nos donateurs au fil des années.

Le vieillissement est un processus complexe qui nous affecte tous. Tous les organes subissent une série de changements liés à l’âge, dans lesquels le système vasculaire est proéminent. Le grisonnement des cheveux est l’un des processus naturels de vieillissement. Bien qu’il ne s’agisse généralement pas d’un problème médical, il préoccupe beaucoup de gens pour des raisons esthétiques. En raison de la forte association entre le vieillissement et le grisonnement des cheveux, de nombreux chercheurs se sont inquiétés du fait que le grisonnement des cheveux, surtout lorsqu’il survient prématurément, est un prédicateur d’une maladie systémique grave et plusieurs études ont évalué l’association du grisonnement prématuré des cheveux (PHG) avec l’ostéopénie ou la coronaropathie (CAD).

L’athérosclérose et le grisonnement des cheveux partagent un mécanisme similaire : réparation de l’ADN altérée, stress oxydatif, androgènes, processus inflammatoires et sénescence des cellules fonctionnelles, et l’incidence de ces deux conditions augmente avec l’âge. Par conséquent, cette étude a été menée pour déterminer la prévalence et le degré de grisonnement des cheveux chez une cohorte d’hommes atteints de coronaropathie présumée qui ont subi une coronarographie par tomodensitométrie (CTCA) et pour déterminer s’il s’agit d’un marqueur indépendant pour la coronaropathie coronarienne (coronarographie assistée par ordinateur) et s’il s’agit d’un marqueur indépendant pour la coronaropathie coronarienne.

Cette étude a recruté 545 patients adultes de sexe masculin qui ont subi une CTCA pour suspicion de coronaropathie. L’étendue de la grisaille a été évaluée par deux observateurs à l’aide du score de blanchiment des cheveux (HWS), défini selon le pourcentage de cheveux gris/blancs. Les patients ont été divisés en différents sous-groupes en fonction du pourcentage de poils gris/blancs et de l’absence ou de la présence de CAD.

Nous avons constaté que les patients atteints de coronaropathie athérosclérotique étaient plus âgés et que, parmi tous les facteurs de risque cardiovasculaire, l’hypertension, le diabète et la dyslipidémie étaient plus fréquents, et qu’un taux élevé de SHS était associé à un risque accru de coronaropathie, indépendamment de l’âge chronologique et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire établis. Les résultats de notre étude confirment non seulement une association entre l’hypertension, le diabète, le tabagisme et le grisonnement des cheveux, mais montrent également que la calcification coronarienne détectée par le CTCA était significativement plus élevée chez les patients présentant un HWS élevé.

La fragilité est courante chez les personnes âgées atteintes de maladies cardiovasculaires et s’accompagne d’une mortalité élevée. Cependant, il n’existe pas de consensus sur la définition de la fragilité. De nombreux scores ont été développés pour évaluer la fragilité et faire des prédictions sur la maladie et la mortalité, mais il n’y a pas de standard absolu. Les chercheurs ont examiné la capacité prédictive de 35 scores de fragilité pour les maladies cardiovasculaires, le cancer et la mortalité toutes causes confondues à l’aide des données de l’étude longitudinale anglaise sur le vieillissement. L’analyse révèle que tous les scores de fragilité sont associés à la mortalité future et que certains sont liés aux maladies cardiovasculaires, mais aucun au cancer. L’étude souligne que l’évaluation comparative de la force des associations entre les résultats pour la santé des personnes âgées fournit une base de données probantes solides pour les chercheurs et les professionnels de la santé.

Dans cette étude, les scientifiques ont analysé les scores de fragilité identifiés par une revue systématique de la littérature sur leur capacité à prédire la mortalité, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Les données ont été utilisées auprès de 5 294 adultes âgés de 60 ans ou plus et ont fait l’objet d’un suivi sur une période de sept ans dans le cadre de l’English Longitudinal Study of Ageing. Les chercheurs ont observé que tous les scores de fragilité étaient associés à la mortalité toutes causes confondues, certains étaient également associés à l’incidence des maladies cardiovasculaires, mais aucun n’était associé à des événements cancéreux. Dans les modèles ajustés en fonction des données démographiques et cliniques, 33 des 35 scores de fragilité ont montré une performance prédictive supplémentaire significative pour la mortalité toutes causes confondues. Certains scores surpassent d’autres en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues et les résultats en matière de santé cardiovasculaire plus tard dans la vie. Les auteurs précisent que les scores de fragilité multidimensionnelle peuvent avoir une association plus stable avec la mortalité et l’incidence des troubles cardiovasculaires.

De nos jours, la maladie d’Alzheimer (MA) est le type de démence le plus diagnostiqué. Pendant longtemps, les plaques amyloïde-β (Aβ) et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT) ont été considérés sans conteste comme la cause principale de la pathogenèse de la MA, mais de nombreuses autres théories ont été proposées, y compris le stress oxydatif et la neuroinflammation, pour expliquer une maladie encore inconnue.

Pendant de nombreuses années, l’hypothèse de la cascade amyloïde a dominé la pensée, la modélisation et l’approche thérapeutique de la MA. Les protéines amyloïdes sont des protéines bêta qui peuvent facilement s’agréger. Aβ est un produit de dégradation protéolytique d’une molécule plus grosse appelée précurseur de protéine amyloïde-β (AβPP). L’hypothèse de la cascade amyloïde postule une surproduction de Aβ, ce qui conduit à un dysfonctionnement neuronal et à l’apoptose causant des manifestations cliniques de la MA. Selon cette hypothèse, l’accumulation amyloïde représente l’événement « en amont » de la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Ce point de vue a été surmonté par la possibilité que les oligomères solubles Aβ, plus que les plaques amyloïdes matures, sont les principaux fragments toxiques. En fait, il a été démontré que les oligomères amyloïdes peuvent accéder aux organelles intracellulaires, y compris les mitochondries, et compromettre leur fonction. Le dépôt amyloïde provoque des altérations inflammatoires et immunologiques locales pour une neurotoxicité directe avec recrutement microglial et activation des astrocytes. Elle est également associée à la libération de cytokines, d’oxyde nitrique et d’autres espèces radicales qui peuvent favoriser la neuroinflammation et la neurodégénérescence.

En plus de la cascade amyloïde, on trouve des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (NFT) dans le cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer. Ils sont constitués d’une protéine tau hyperphosphorylée. Il est intéressant de noter que les TNI sont en corrélation plus étroite avec la gravité de la démence que le nombre de plaques. L’association des enchevêtrements avec une variété de lésions cérébrales soutient le concept de « tauopathie » de la neurodégénérescence, bien que la tauopathie en tant que cause principale de maladies neurodégénératives ne puisse actuellement être démontrée que dans un sous-groupe de démence frontotemporale familiale. Cependant, les récents échecs des médicaments ciblant les voies amyloïdes ont soulevé des questions non seulement sur cette approche, mais aussi sur la validité de l’hypothèse de la cascade amyloïde elle-même.

Le stress oxydatif est une situation où la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dépasse le système de défense antioxydant cellulaire. Le cerveau est très sensible à un déséquilibre oxydatif en raison de sa demande énergétique élevée, de sa consommation élevée d’oxygène, de l’abondance d’acides gras polyinsaturés facilement peroxydables, d’un niveau élevé de fer catalytique ROS puissant et d’une relative pénurie d’enzymes antioxydantes, cette dernière étant plus évidente dans le cerveau AD. Les mitochondries sont sujettes aux dommages oxydatifs. L’ADN mitochondrial (ADNmt) est particulièrement sensible aux dommages oxydatifs. L’augmentation simultanée de l’oxydation de l’ADNmt et la déficience de la réparation de l’ADN pourraient améliorer la lésion du génome mitochondrial, ce qui pourrait causer des dommages neuronaux. Sur cette base, il est raisonnable de penser que les dommages causés aux biomolécules par oxydation sont largement rapportés dans la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère que le stress oxydatif joue un rôle critique dans la pathogenèse de la maladie. En tant que principale source de production de ROS et cible majeure des dommages oxydatifs, l’altération progressive des mitochondries a été impliquée dans le vieillissement et la MA.

Il est généralement admis que la fonction mitochondriale diminue progressivement avec l’âge lorsque la compensation n’est plus possible. En résumé, l’hypothèse de la cascade mitochondriale propose que chaque personne possède une ligne de départ mitochondriale génétiquement déterminée, qui, avec les facteurs environnementaux, détermine l’âge auquel une maladie clinique peut survenir. Ainsi, l’hypothèse de la « cascade mitochondriale » place le dysfonctionnement mitochondrial comme le principal facteur de la cascade de pathologie de la maladie d’Alzheimer tardive, qui sous-tend l’arrière-plan génétique individuel capable de réguler depuis la naissance sa fonction mitochondriale et sa durabilité. Pour cette raison, le taux auquel la dysfonction mitochondriale liée à l’âge évolue diffère d’une personne à l’autre. Lorsque la fonction mitochondriale diminue et tombe en dessous d’un seuil critique, un dysfonctionnement typique de la maladie d’Alzheimer au niveau cellulaire peut survenir, y compris la production de Aβ, la phosphorylation tau, la dégénérescence synaptique et le stress oxydatif.

Le traitement, qui consiste en une couche de cellules souches embryonnaires humaines dérivées de cellules souches d’épithélium pigmentaire rétinien sur une structure de soutien ultra-mince, a été implanté dans la rétine de quatre patients. Les patients ont fait l’objet d’un suivi d’une durée pouvant aller jusqu’à un an pour en évaluer l’innocuité. Il n’y a pas eu d’effets indésirables graves liés à l’implant ou à la procédure chirurgicale, ce qui indique que le traitement était bien toléré. Il a également été prouvé que l’implant s’intégrait avec le tissu rétinien du patient, ce qui est essentiel pour que le traitement puisse améliorer la fonction visuelle.

« Il s’agit du premier essai humain de cet implant novateur à base de cellules souches, conçu pour remplacer une couche unicellulaire qui dégénère chez les patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge. Cet implant a le potentiel d’arrêter la progression de la maladie ou même d’améliorer la vision du patient. « Prouver sa sécurité chez l’homme est la première étape pour atteindre cet objectif. » La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) sèche est le type le plus courant de DMLA. Avec le temps, elle peut entraîner une perte de la vision centrale, ce qui peut diminuer la capacité des gens à effectuer des tâches quotidiennes comme la lecture, l’écriture, la conduite automobile et la vision des visages.

Dans le cadre de l’étude, l’équipe de recherche a également effectué une évaluation préliminaire de l’efficacité de la thérapie. Un patient présentait une amélioration de l’acuité visuelle, mesurée par le nombre de lettres qu’il pouvait lire sur un tableau oculaire, et deux patients présentaient une amélioration de la fonction visuelle, mesurée par l’utilisation de la zone de la rétine traitée par l’implant. Aucun des patients n’a présenté de signes de progression de la perte de vision.

Le dysfonctionnement et la perte de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) sont une caractéristique de la dégénérescence maculaire non néovasculaire liée à l’âge (DMA). Sans l’EPR, la majorité des photorécepteurs sus-jacents finissent par dégénérer, ce qui entraîne une perte de vision grave et progressive. Les études cliniques et histologiques suggèrent que les stratégies de remplacement de l’EPR peuvent retarder la progression de la maladie ou restaurer la vision. Une étude prospective de phase 1/2a, approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis, est en cours pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’un implant sous-rétinien composite chez des sujets présentant un NNAMD avancé. L’implant composite, appelé California Project to Cure Blindness-Retinal Pigment Epithelium 1 (CPCB-RPE1), consiste en une monocouche polarisée d’EPR dérivé de cellules souches embryonnaires humaines (hESC-RPE) sur un substrat de parylène synthétique ultrafin conçu pour imiter la membrane de Bruch.

Nous présentons une analyse provisoire de la cohorte de la phase 1 composée de cinq sujets. Quatre des cinq sujets inscrits à l’étude ont reçu avec succès l’implant composite. Chez tous les sujets implantés, l’imagerie par tomographie à cohérence optique a montré des changements compatibles avec l’intégration des hESC-RPE et des photorécepteurs hôtes. Aucun des yeux implantés n’a montré une progression de la perte de vision, un œil s’est amélioré de 17 lettres et deux yeux ont montré une meilleure fixation. Les résultats structurels et fonctionnels concomitants suggèrent que le CPCB-RPE1 peut améliorer la fonction visuelle, au moins à court terme, chez certains patients présentant une perte de vision sévère à la suite d’un NNAMD avancé.

Les chercheurs montrent pour la première fois que les hommes et les femmes âgés en bonne santé peuvent produire autant de nouvelles cellules cérébrales que les jeunes. Il y a eu une controverse sur la question de savoir si les humains adultes produisent de nouveaux neurones, et certaines recherches ont déjà suggéré que le cerveau adulte était rigide et que les adultes ne produisaient pas de nouveaux neurones. Cette étude va à l’encontre de cette notion, et les résultats peuvent suggérer que de nombreuses personnes âgées demeurent plus intactes sur le plan cognitif et émotionnel que ce que l’on croit généralement.

« Nous avons découvert que les personnes âgées ont la même capacité à fabriquer des milliers de nouveaux neurones hippocampiques à partir de cellules progénitrices que les plus jeunes. Nous avons également trouvé des volumes équivalents de l’hippocampe (une structure du cerveau utilisée pour les émotions et la cognition) à travers les âges. Néanmoins, les personnes âgées avaient moins de vascularisation et peut-être moins de capacité des nouveaux neurones à établir des connexions. Il est possible que la neurogenèse hippocampique continue soutienne les fonctions cognitives propres à l’être humain tout au long de la vie et que le déclin puisse être lié à une résilience cognitive-émotionnelle compromise.

Le vieillissement en santé est crucial dans une population vieillissante. La capacité de séparer des schémas de mémoire similaires et de récupérer du stress peut dépendre de la neurogenèse de l’hippocampe adulte (NSA), qui diminue avec le vieillissement chez les primates et les souris non humains. De nouveaux neurones sont générés dans le gyrus denté (DG) de l’hippocampe humain adulte, même après l’âge moyen, mais la mesure dans laquelle la neurogenèse se produit chez l’homme est très controversée et les études quantitatives sont rares.

Les différences phylogénétiques entre les humains et les rongeurs nécessitent l’évaluation des différents stades de maturation neuronale dans la DG humaine. Par exemple, la neurogenèse striatale n’est présente que chez l’homme, tandis que la neurogenèse olfactive est absente chez l’homme mais présente chez d’autres mammifères. Les analyses antérieures de la NHI humaine n’ont pas abordé les effets du vieillissement, bien que des études aient examiné la NHI dans des populations plus âgées. À l’aide de techniques histologiques qui ne permettaient pas de distinguer les neurones matures et immatures, plusieurs groupes ont estimé que les neurones de la DG ne diminuaient pas chez les humains vieillissants.

L’AHN et l’angiogenèse sont corégulées. L’exercice augmente le volume sanguin cérébral, ce qui se traduit par une plus grande quantité d’AHN chez la souris et une meilleure performance cognitive chez l’homme, mais il peut avoir un impact réduit chez les personnes âgées. Ainsi, nous avons quantifié l’AHN, l’angiogenèse et le volume de la DG et leur relation chez des personnes d’âges différents, en émettant l’hypothèse qu’ils diminueraient simultanément avec le vieillissement et seraient corrélés les uns avec les autres. Compte tenu des différentes fonctions de la DG rostrale et caudale, nous avons évalué l’hippocampe antérieur, moyen et postérieur post-mortem de 28 femmes et hommes âgés de 14 à 79 ans. Dans chaque région, nous avons caractérisé et quantifié l’angiogenèse, le volume et les cellules à différents stades de maturation dans la niche neurogène de la DG, en utilisant des méthodes stéréologiques non biaisées. Pour éviter les facteurs de confusion, les sujets étudiés n’avaient pas de maladie neuropsychiatrique ou de traitement.

Chez les sujets sans médication, sans maladie cérébrale et sans déficience cognitive signalée, bon fonctionnement global selon l’échelle d’évaluation globale, et faible stress lié aux événements de la vie récente (3 derniers mois), quantifié par l’échelle d’expérience de vie St. Paul-Ramsey, nous avons trouvé une NSA persistante dans la huitième décennie de la vie, et un volume stable de production de drogues injectables sur une période d’âge de 65 ans. En revanche, nous avons constaté une diminution de la neuroplasticité et de l’angiogenèse avec l’âge, ainsi qu’une diminution possible du nombre de cellules progéniteurs neuronaux (QNPs) de type I multipotentes quiescentes de type radial-glia-like (QNPs) sélectivement dans le DG antéro-moyen, tandis que le pool QNP est resté inchangé dans le DG postérieur, reflétant peut-être moins de résilience cognitive et émotionnelle avec le vieillissement.

Les primates non humains plus âgés et les rongeurs ont plus de neurones granulés (GN) et moins d’AHN que les plus jeunes, contrairement à ce que nous avons constaté chez les humains. Puisque les nouveaux GNs peuvent aider à la séparation des modèles et les anciens GNs à compléter les modèles, l’AHN stable et l’élimination simultanée des anciens GNs soutient probablement l’apprentissage complexe et la mémoire humaine et le comportement guidé par les émotions tout au long de la vie. La persistance de l’AHN est vitale pour préserver la flexibilité cognitive et permettre une prise de décision guidée par la mémoire sans l’interférence d’informations non pertinentes et dépassées. Nos découvertes de milliers de nouveaux progéniteurs neuronaux intermédiaires (PNI) et de neurones immatures au moment de la mort, dans la zone sous-granulaire humaine antérieure, médiane et postérieure, suggèrent que le nombre de neurones nouvellement générés pourrait être suffisant pour qu’ils aient un impact pertinent sur le circuit de la DG.

Lorsqu’une protéine est fabriquée par la cellule, l’information génétique est d’abord décodée en ARNm, puis cet ARNm dirige la synthèse de la protéine. Il s’agit du flux d’informations génétiques dans les cellules, de l’ADN à l’ARN aux protéines, le dogme central de la biologie moléculaire. La théorie du vieillissement de la « catastrophe des erreurs », proposée dans les années 1960, postule que les erreurs de traduction diminuent la fidélité de la traduction, mettant en mouvement un cercle vicieux de synthèse protéique de plus en plus inexacte, causant finalement une défaillance de la machine d’expression génétique. Cependant, dans les années 1980, plusieurs approches, y compris les essais enzymatiques des erreurs de synthèse des protéines, ainsi que l’analyse des protéines sur gels 2D chez les animaux âgés et les cellules sénescentes, n’ont pas détecté une augmentation significative des protéines mal traduites pendant le vieillissement et la sénescence cellulaire. Ces résultats négatifs n’étaient pas conformes à la théorie de la catastrophe de l’erreur et les erreurs de traduction ont été largement écartées comme étant un facteur contribuant au vieillissement.

Des travaux récents ramènent la fidélité de la traduction des protéines à l’avant-scène de la recherche sur le vieillissement. Il est important de noter que les tests utilisés pour détecter les protéines aberrantes dans les années 1980 avaient une sensibilité limitée pour détecter les protéines aberrantes rares, mais en 2013, un nouveau test très sensible à base de luciférase a été mis au point pour mesurer le taux de mauvaise traduction dans les cellules de mammifères. Ce nouveau test a montré que les fibroblastes de souris font jusqu’à 10 fois plus d’erreurs dans la traduction des protéines que les fibroblastes de l’espèce de rongeur qui vit le plus longtemps, le rat taupe nu. C’était la première indication qu’une espèce à plus longue durée de vie peut développer des machines de traduction de protéines plus précises. Des travaux ultérieurs ont comparé la fidélité de la traduction des protéines dans les fibroblastes de 17 espèces de rongeurs de différentes durées de vie, et ont démontré que la fidélité de traduction aux première et deuxième positions du code est en corrélation positive avec la durée de vie maximale des espèces, c’est-à-dire que les espèces à plus longue durée de vie ont une traduction plus précise.

La relation entre la durée de vie maximale des espèces et la fidélité de traduction montre que les espèces à plus longue durée de vie évoluent vers une synthèse protéique plus précise. Cela ne signifie pas pour autant que les erreurs de traduction des protéines conduisent au vieillissement des organismes individuels. Il serait important de tester avec les nouveaux tests sensibles. À l’avenir, il sera possible de créer un modèle murin avec des rapporteurs de luciférase pour examiner l’accumulation de protéines mal traduites dans différents organes au cours du vieillissement. Les protéines mal traduites peuvent ne pas avoir d’impact significatif sur la protéostase cellulaire à un jeune âge, en grande partie en raison d’un renouvellement rapide des protéines et d’une clairance efficace des protéines. Cependant, les taux de renouvellement des protéines, l’activité protéasome et l’autophagie diminuent avec l’âge, ce qui rend les organismes âgés plus sensibles aux erreurs de traduction des protéines. Ainsi, même si la fidélité de la traduction des protéines ne change pas au cours de la vie, les espèces à longue durée de vie peuvent nécessiter une synthèse protéique plus précise.

« Les  » cellules souches cancéreuses « , aussi appelées cellules initiatrices de tumeur (TIC), semblent causer des rechutes après la radiothérapie et la chimiothérapie, car une seule TIC survivante peut provoquer la croissance d’une nouvelle tumeur. De plus, ils semblent être la cause principale des métastases. Un traitement tumoral efficace doit donc viser à tuer les TIC aussi largement que possible. A cette fin, une « sonde » qui marque ces cellules souches cancéreuses serait utile pour qu’elles deviennent visibles. Bien qu’il existe des marqueurs qui reconnaissent également les TIC associées à certains types de cancer, aucune sonde universelle et sélective pour les cellules souches cancéreuses n’a été trouvée.

Les chercheurs ont maintenant réussi à trouver une telle sonde. Ils ont pu montrer que leur nouvelle sonde, un colorant fluorescent, tache sélectivement les TIC d’une grande variété de cancers, y compris les tumeurs du poumon, du système nerveux central, du sein, du rein, de l’ovaire, du côlon et de la prostate, ainsi que les mélanomes. Les cellules saines et les cellules tumorales « ordinaires » n’étaient pas marquées. À des concentrations élevées, le colorant démontre également une cytotoxicité considérable à l’égard des TIC, alors que les autres cellules sont à peine affectées.

Les chercheurs ont découvert que leur sonde, nommée TiY (pour tumor-initiating cell probe yellow), reconnaît la vimentine, qui est une molécule dans le cytosquelette. La vimentine est plus concentrée dans les cellules épithéliales lorsqu’elles se transforment en cellules mésenchymateuses. Les cellules épithéliales forment le tissu qui recouvre les surfaces intérieure et extérieure du corps, formant une frontière avec l’environnement. Les cellules sont polaires, ce qui signifie que le côté tourné vers le tissu sous-jacent et le côté dirigé vers l’extérieur vers la lumière sont différents. Les cellules sont également solidement intégrées dans la paroi cellulaire. Lorsqu’ils se transforment en cellules mésenchymateuses, ils perdent leur polarité, sont libérés de la structure cellulaire et peuvent errer. Ce processus joue un rôle important dans le développement des embryons et la cicatrisation des plaies. Elle est également impliquée dans la métastase des tumeurs.