Alors que les manipulations génétiques des organismes modèles ont posé des jalons importants pour la compréhension du processus de vieillissement, la restriction calorique (CR) est une approche non génétique bien établie, capable d’améliorer l’espérance de vie et la durée de vie des différents organismes. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la RC améliore la santé ne sont pas entièrement compris. Il y a plus de 50 ans, la sénescence cellulaire a été découverte. Des études subséquentes ont démontré que les cellules sénescentes s’accumulent graduellement avec l’âge dans divers organismes. Au cours du vieillissement, les cellules sénescentes altèrent le renouvellement cellulaire et la régénération des tissus en raison de leur incapacité à proliférer, et stimulent un environnement pathologique par la sécrétion chronique de divers facteurs pro-inflammatoires et de remodelage tissulaire, un phénotype appelé Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP).

L’élimination génétique et pharmacologique des cellules sénescentes est suffisante pour améliorer l’espérance de vie. Il est intéressant de noter qu’un rapport précédent suggérait que la RC empêchait l’accumulation de cellules sénescentes dans le foie et l’intestin de souris. Afin d’explorer davantage la réduction potentielle des cellules sénescentes lors d’une RC à court terme et de déterminer si ce phénomène pourrait se produire chez l’homme, nous analysons divers marqueurs transcriptomiques classiques pour la sénescence et le SASP lors d’interventions de RC à court terme chez la souris et les spécimens de muqueuse du côlon humain.

Les souris mâles étaient âgées de 20 semaines lorsqu’elles sont entrées dans quatre niveaux de RC pendant 12 semaines : 10 %, 20 %, 30 % et 40 % par rapport à l’apport alimentaire de base. Le côlon de ces souris a été divisé en trois régions : proximale, médiane et distale. Dans le côlon proximal, les niveaux d’expression de deux marqueurs classiques de l’arrêt de croissance associé à la sénescence, p16 et p21, n’ont pas changé de façon significative entre les groupes. Les marqueurs sélectionnés pour le SASP n’ont pas non plus changé de façon significative. Dans le côlon médian, bien qu’il n’y ait pas de différences entre les deux témoins et les interventions les plus faibles (10 % à 20 %), tous les marqueurs de sénescence étaient régulés à la baisse à des régimes de RC plus élevés. Une tendance similaire était présente dans le côlon distal. Ces données suggèrent que la RC à court terme à des niveaux plus élevés peut prévenir ou diminuer l’accumulation de cellules sénescentes dans le côlon de la souris, même chez les animaux adultes mais relativement jeunes avec une restriction à court terme.

Nous avons ensuite cherché à déterminer si le CR modifie les niveaux d’expression de la sénescence et des marqueurs SASP dans la muqueuse du côlon sigmoïde humain. Pour ce faire, nous avons recruté et étudié 12 membres d’âge moyen (61,7 ± 8,4 ans), de poids stable, très maigre (IMC = 19,1 ± 1,3 kg/m2), membres de la Calorie Restriction Society qui pratiquent ~30 % de RC avec une nutrition adéquate (au moins 100 % de l’AJR pour chaque nutriment) depuis une moyenne de 10,1 ans. Les niveaux de p16 étaient significativement plus bas dans le groupe CR. Les niveaux de p21 ont suivi la tendance observée en p16, mais n’ont pas atteint la signification statistique. Conformément à une étude précédente, nous avons observé une baisse significative du niveau des facteurs du SASP, mais seulement trois d’entre eux ont atteint une signification statistique. Ces données suggèrent que la RC pourrait potentiellement prévenir l’accumulation de cellules sénescentes associées à l’âge dans la muqueuse du côlon chez les êtres humains, et la réduction de la sénescence pourrait expliquer les niveaux d’inflammation beaucoup plus faibles observés chez les personnes pratiquant la RC.

Pourquoi l’horloge épigénétique est-elle plus précise que la mesure de la longueur des télomères ?

Oui, c’est beaucoup plus précis, il n’y a pas de comparaison. Pourquoi ? C’est une bonne question. À mon avis, cela montre que les changements épigénétiques sont beaucoup plus importants pour le vieillissement que l’entretien des télomères. Les gens étudient les télomères depuis de nombreuses années, y compris moi, mais le raccourcissement des télomères n’explique pas à lui seul le vieillissement. Vous savez peut-être que les souris ont des télomères parfaits, mais elles ne vivent que trois ans.

On sait que les cellules de notre corps se renouvellent à des vitesses différentes ; pourquoi votre horloge mesure-t-elle l’âge du tissu ou de l’organe entier et non l’âge de cellules spécifiques ?

En fait, il mesure l’âge de cellules spécifiques. Vous pouvez avoir des cellules hépatiques et l’horloge épigénétique fonctionne à merveille. Il fonctionne également très bien pour les neurones et les cellules gliales. Même dans le sang, on peut avoir du sang trié, par exemple des cellules T ou des cellules B, et l’horloge fonctionne sur ces cellules.

Votre horloge représente-t-elle le vieillissement ?

C’est une bonne question avec deux réponses. Une façon de poser cette question est de se demander si les changements de méthylation causent le vieillissement. Et honnêtement, nous ne le savons pas ; il n’y a pas de données. L’autre question à se poser est de savoir si l’horloge épigénétique est l’indicateur d’un processus biochimique qui joue un rôle dans le vieillissement. Ce que je pense ; c’est un biomarqueur d’un processus. Il ne fait aucun doute que ce processus qui sous-tend l’horloge, que si vous ciblez ce processus, vous ralentissez le vieillissement ; ceci, nous le savons.

Que se passera-t-il si nous influençons ce processus de méthylation ?

Avec le processus de méthylation, nous ne savons pas. Imaginez que vous avez une horloge ; il y a le cadran de l’horloge avec les cadrans, et puis il y a le mouvement de l’horloge. La discussion avec l’horloge épigénétique est de savoir si la méthylation fait partie du cadran ou si elle fait partie du mouvement d’horlogerie. Il ne fait aucun doute qu’il fait partie du cadran, et si vous interférez avec le mouvement d’horlogerie, il n’y a aucun doute que vous rajeunissez les gens. Mais il se peut que l’horloge ne soit pas la même chose que la méthylation ; nous n’en sommes pas sûrs. Avec un cadran d’horloge, vous pouvez simplement prendre les aiguilles et les déplacer, mais cela peut ne rien faire par rapport au temps réel. Derrière l’horloge, il y a le mouvement d’horloge, et nous ne comprenons pas complètement le mouvement d’horloge. Beaucoup de gens se posent des questions à ce sujet, mais nous ne le savons pas encore.

Peut-on ralentir le vieillissement aujourd’hui ?

Je veux vous dire que je suis très optimiste et que nous aurons des traitements contre le vieillissement dans quelques années. Je pourrais me tromper, et je veux être prudent, mais je veux vous dire que je suis très optimiste parce que nous avons déjà des résultats encourageants. Nous avons déjà des traitements qui ont un effet énorme, comme les facteurs Yamanaka chez la souris, mais aussi dans les cellules humaines. Si vous utilisez des facteurs Yamanaka sur des cellules humaines, cela inverse complètement leur âge. Le problème est de savoir comment les sécuriser.

J’espère que même notre génération en bénéficiera ; ma fille devrait certainement en bénéficier. Je serais absolument choqué si la prochaine génération ne vivait pas vingt ans de plus. À ce niveau, je suis très optimiste. Si vous me demandez maintenant ce que vous devriez faire, je ne peux que vous dire des choses ennuyeuses ; arrêter immédiatement de fumer, éviter l’obésité, éviter le diabète ; si vous êtes diabétique, le gérer ; éviter l’hypertension artérielle, et si vous l’avez, prendre des mesures. C’est ennuyeux, mais toutes mes études montrent que c’est la meilleure chose que nous puissions faire maintenant.

Quels sont les principaux défis de votre recherche sur le vieillissement ?

Les défis scientifiques, honnêtement, je n’en ai pas. Parce qu’il y a tellement de travail à faire et que j’ai un bon plan, ce n’est pas un problème. Sur le plan financier, il y a un défi ; la recherche coûte cher, surtout les essais sur les humains. J’ai une collaboration très excitante avec une entreprise qui a un traitement anti-âge, et le test coûtera trois millions de dollars en subventions. Donc, comme vous pouvez l’imaginer, l’argent est le défi.

En 1990, nous avons rédigé un court rapport indiquant une amélioration substantielle de la maladie d’Alzheimer chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Nous avons suggéré que la thérapie anti-inflammatoire pourrait être l’explication. Nous avons choisi la polyarthrite rhumatoïde pour l’étude puisqu’elle débute généralement à un âge plus précoce que la MA et qu’elle est traitée universellement avec des agents anti-inflammatoires. Notre rapport sur la diminution de la MA chez les patients qui consomment des anti-inflammatoires a rapidement été confirmé dans 17 études épidémiologiques portant sur des patients qui consomment des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par rapport aux témoins. Il y avait une mise en garde constante dans ces études épidémiologiques. Les AINS devaient avoir été débutés depuis au moins 6 mois, et de préférence jusqu’à 5 ans, avant le diagnostic clinique de la MA.

Un nouveau champ de recherche s’est ouvert avec ces études épidémiologiques. Il fallait répondre à certaines questions importantes. Pourquoi était-il nécessaire de commencer à prendre des AINS si longtemps avant l’apparition clinique de la MA ? Quelle était la dose appropriée d’AINS ? Et était-il nécessaire de prendre des AINS de façon continue ? De nouvelles techniques étaient nécessaires pour répondre à ces questions. Nous soulignons ici les deux plus importantes d’entre elles : la tomographie par émission de positons révélant que des dépôts de protéine amyloïde (Aβ) s’accumulent dans le cerveau des cas de maladie d’Alzheimer ; et les niveaux Aβ de liquide céphalorachidien (CSF) révélant leur réduction conséquente. Ces deux techniques sont complémentaires. Puisque les dépôts de Aβ s’accumulent dans le cerveau avec le temps, l’effet est intégral. Puisque le LCR se retourne toutes les quelques heures, l’effet est différentiel.

Le développement de la maladie, tel qu’il ressort des études sur les biomarqueurs, suit cette séquence d’événements. Il commence avec des dépôts d’Aβ qui se développent dans le cerveau des cas de MA. Ces dépôts peuvent être détectés par tomographie par émission de positrons (TEP). Les dépôts se traduisent par une diminution concomitante de l’Aβ dans le CSF. Des années plus tard, des biomarqueurs moins définitifs deviennent positifs. Ces biomarqueurs ultérieurs révèlent une perte de tissu cérébral. Lorsqu’ils deviennent positifs, des déficits cognitifs sont déjà apparus. Ensemble, ces études indiquent que l’apparition de la MA commence plus de dix ans avant l’apparition des signes cliniques. La capacité à déceler l’apparition de la MA dix ans ou plus avant l’apparition des signes cliniques crée une occasion d’intervenir dans le processus. De plus, cela explique les données épidémiologiques dans lesquelles les AINS doivent être commencés des années avant la détection clinique. Le chaînon manquant est une méthode simple et non invasive permettant d’identifier les personnes à risque à un âge bien inférieur à l’âge typique d’apparition de la maladie d’Alzheimer.

L’analyse de la salive à la recherche d’Aβ42 peut fournir le lien manquant. Nous avons d’abord mis au point une méthode simple pour déterminer les niveaux de Aβ42 dans les tissus ainsi que dans la salive. Les résultats ont montré que l’Aβ42 est produit dans tous les tissus du corps, et pas seulement dans le cerveau comme beaucoup l’ont cru. La sécrétion d’Aβ42 dans la salive est le reflet de sa production par les glandes submandibulaires. Les cas non liés à la maladie d’Alzheimer ont été résolus en deux catégories distinctes : ceux dont les concentrations se situaient entre 19 et 25 pg/ml et ceux dont les concentrations étaient élevées entre 41 et 60 pg/ml. Il est important de noter qu’il n’y avait pas de cas qui se chevauchaient. L’analyse des niveaux de Aβ42 dans la salive démontre trois faits remarquables. Premièrement, les témoins, qui ne sont pas à risque de développer la maladie d’Alzheimer, sécrètent des niveaux proches de 20 pg/ml, indépendamment du sexe ou de l’âge. Deuxièmement, cette production est constante, étant invariante avec l’heure du jour, et de jour en jour. Troisièmement, les personnes à risque de sécrétion de la maladie d’Alzheimer présentent des niveaux de sécrétion comparables à ceux des cas de maladie d’Alzheimer. L’application généralisée de ce test pour détecter les niveaux élevés, suivie de la consommation d’AINS, pourrait réduire considérablement la prévalence de la MA.

En s’adaptant à différents environnements, les rongeurs ont développé une large gamme de durées de vie. Alors que la plupart des rongeurs ont une vie courte, le long de plusieurs branches phylogénétiques, des espèces à vie longue ont évolué. Cela nous a fourni une occasion unique de rechercher des gènes associés à une longévité accrue chez les mammifères. Pour ce faire, nous avons comparé les séquences génétiques d’espèces exceptionnelles de rongeurs à vie longue (comme les rats-taupe nus et les chinchillas) et de rongeurs à vie courte (comme le rat et la souris) et identifié celles qui ont évolué exceptionnellement vite. Comme la sélection naturelle agit en parallèle sur une multitude de phénotypes, seul un sous-ensemble des gènes identifiés est probablement associé à une longévité accrue.

Un ensemble de 250 gènes identifiés positivement sélectionnés (PSG) dans le tissu hépatique présentait un schéma très significatif de régulation à la baisse chez le rat molaire nu à longue durée de vie et de régulation à la hausse chez le rat à courte durée de vie, ce qui correspond à la théorie antagoniste de la pléiotropie du vieillissement. De plus, nous avons constaté que les GSP sont enrichis de gènes dont on sait qu’ils sont liés au vieillissement. Parmi ces enrichissements, mentionnons la « respiration cellulaire » et l' »homéostasie des ions métalliques », ainsi que les termes fonctionnels associés aux processus régulés par la voie mTOR : traduction, autophagie et inflammation. Remarquablement, parmi les PSG, on trouve RHEB, un régulateur de mTOR, et IGF1, deux composantes centrales des voies pertinentes pour le vieillissement, ainsi que des gènes dont on ignore encore qu’ils sont associés au vieillissement, mais qui représentent des candidats fonctionnels convaincants, par exemple RHEBL1, AMHR2, PSMG1 et AGER.

Nous concluons que l’allongement de la durée de vie des rongeurs peut être attribué à des changements dans leur défense contre les radicaux libres, à l’homéostasie du fer ainsi qu’à la respiration cellulaire et à la traduction en tant que parties centrales du programme de croissance. Cela confirme les théories du vieillissement en supposant un compromis entre croissance rapide et longue durée de vie. De plus, notre étude offre une ressource significative de cibles, c’est-à-dire de gènes et de positions spécifiques, pour des études de suivi fonctionnel sur leurs rôles potentiels dans la détermination de la durée de vie, qu’ils soient actuellement connus ou non comme étant liés au vieillissement.

Il y a quelques semaines à peine, j’ai appris l’existence d’une nouvelle étude reliant la télomérase aux changements dans la méthylation de l’ADN que l’horloge épigénétique associe au vieillissement. Cela signifie que la télomérase accélère le vieillissement. Elle a commencé par une enquête demandant quelles variations génétiques sont associées aux personnes qui vieillissent plus vite ou plus lentement que la moyenne, selon l’horloge épigénétique ? Les chercheurs ont effectué une recherche de corrélats statistiques à l’échelle du génome et l’association principale était la télomérase. Les personnes qui présentent de petites variations génétiques qui favorisent une plus grande expression de la télomérase ont tendance à avoir des télomères plus longs, mais elles ont aussi tendance à vieillir plus rapidement, comme le mesure l’horloge épigénétique.

L’association entre la télomérase et le vieillissement accéléré (mesuré par méthylation) a été trouvée dans les statistiques génétiques, puis confirmée dans une culture cellulaire. Lorsque la télomérase a été activée artificiellement dans la culture cellulaire, les schémas de méthylation ont changé dans les cellules en fonction de l’âge, en fonction de l’horloge épigénétique. En fait (et remarquablement à mon avis), ils n’ont trouvé aucun vieillissement épigénétique dans les cultures cellulaires qui manquaient de télomérase. Se pourrait-il que la télomérase soit le seul et unique facteur de vieillissement épigénétique au niveau cellulaire ?

Alors, qu’est-ce qui se passe ? J’ai toujours tendance à penser en termes d’évolution. La durée de vie fixe (surtout lorsque les conditions de stress alimentaire sont modifiées) est utile pour prévenir les dépassements de population qui peuvent mener à des famines, des épidémies et l’extinction. Mais chaque fois qu’un trait est bon pour la communauté et mauvais pour l’individu, il y a une tentation pour l’individu de tricher. Dans ce cas, la tricherie signifierait l’évolution d’une espérance de vie plus longue par l’intermédiaire de gènes égoïstes, tels que ceux qui permettent une meilleure expression de la télomérase, qui se répandent rapidement dans la population. La compétition individuelle effacerait le vieillissement si elle n’était pas contrôlée. Les résultats seraient excellents pour la forme physique individuelle, mais ils seraient bientôt désastreux pour la population. Ainsi, l’évolution place des barrières dans la voie de la sélection individuelle pour éviter une durée de vie toujours plus longue.

À mon avis, le lien entre la télomérase et le vieillissement épigénétique est un exemple de pléiotropie antagoniste créée par la sélection naturelle dans son mode à long terme. La limitation de la durée de vie a été si importante pour la viabilité de la population que l’évolution s’est arrangée pour la protéger contre les fuites dues à la tricherie, et la pléiotropie antagoniste est l’une des façons dont cela est arrangé. Je crois que la prépondérance des preuves indique toujours que l’activation de la télomérase a un bénéfice net pour la durée de vie, mais que nous pouvons probablement ajouter au plus quelques années par cette voie. Je pense que l’épigénétique est beaucoup plus proche du noyau, l’origine du vieillissement, et que les interventions pour modifier le vieillissement épigénétique seront éventuellement notre Saint Graal.

Bien que de nombreux efforts aient été faits pour ouvrir la voie à la colonisation de l’espace par l’homme, peu d’attention a été accordée aux méthodes de protection des gens de l’espace contre les environnements cosmiques et radioactifs locaux hostiles. Les principales composantes du rayonnement spatial sont les événements de particules solaires (SPE), le rayonnement piégé géomagnétiquement et le rayonnement cosmique galactique (GCR). La contribution des deux premiers à la dose totale absorbée par les astronautes serait évidemment négligeable lors de missions de longue durée loin de la Terre et du Soleil. Par conséquent, le GCR, composé principalement de particules hautement énergétiques, serait le principal type de rayonnement auquel les humains seraient exposés dans le cadre de ce scénario. On estime qu’un retour sur Mars pourrait exposer les astronautes à des doses de rayonnement de 660 mSv. Bien qu’il existe de grandes incertitudes quant à l’estimation des risques pour la santé (cancer) liés à l’exposition au rayonnement cosmique, cette dose représente à elle seule plus de la moitié de la limite de carrière totale des astronautes de la NASA.

En principe, le rayonnement ionisant interagit le long des pistes de particules chargées avec des molécules biologiques comme l’ADN. Le processus est en grande partie stochastique et peut endommager l’ADN par des interactions directes ou indirectes comme la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). La radiorésistance indique la capacité des organismes à se protéger contre les dommages moléculaires, cellulaires et tissulaires causés par les rayonnements ionisants, à les réparer et à les éliminer. C’est une qualité qui varie considérablement en termes d’efficacité entre les différents organismes. Par exemple, il est bien connu que certains organismes sont remarquablement résistants aux effets nocifs des rayonnements. La bactérie Deinococcus radiodurans, par exemple, possède des mécanismes de réparation de l’ADN sans erreur et peut supporter des doses allant jusqu’à 7 kGy. De même, les retardigrades peuvent supporter des doses allant jusqu’à 5 kGy, bien que des doses supérieures à 1 kGy les rendent stériles.

Tous les organismes eucaryotes ont évolué dans un contexte d’exposition constante à des mutagènes endogènes et exogènes et, à ce titre, ont développé des mécanismes cellulaires robustes pour la réparation de l’ADN et la protection contre les dommages causés par l’ADN. Des preuves expérimentales substantielles suggèrent que le rayonnement à faible dose peut déclencher une variété de réactions protectrices au sein des cellules, tissus et organismes qui servent à les protéger contre les instabilités génomiques à la fois exogènes (p. ex. fortes doses de rayonnement) et endogènes (p. ex. accumulation de dommages à l’ADN liée à l’âge). Il est important de noter que ces réponses, appelées collectivement réponses radioadaptatives ou hormèse de radiation, peuvent protéger contre le cancer spontané ou induit.

L’instabilité du génome résultant de dommages et de mutations de l’ADN nucléaire et de l’ADN mitochondrial causés par des erreurs de réplication et l’exposition à des mutagènes endogènes et exogènes a longtemps été impliquée comme l’une des principales causes du vieillissement. Toutes les stratégies d’amélioration de la radiorésistance chez l’homme, depuis l’expression et la surexpression des gènes exogènes et endogènes de réparation de l’ADN, des antioxydants et des scavers ROS, jusqu’à l’expression des gènes radioprotecteurs exogènes, serviraient également à atténuer les dommages et les mutations de l’ADN impliqués dans le vieillissement eucaryote. Ainsi, les stratégies d’amélioration de la radiorésistance chez l’homme constitueraient également une stratégie géroprotectrice prometteuse et un moyen d’atténuer le vieillissement et de promouvoir la longévité et l’allongement de la durée de vie et de l’espérance de vie et de l’espérance de vie en santé chez l’homme.

Les cellules artificielles et biologiques travaillent ensemble en tant que mini-usines chimiques.

Pour la première fois, les chercheurs ont fusionné des cellules vivantes et non vivantes d’une manière qui leur permet de travailler ensemble, ouvrant la voie à de nouvelles applications. Le système encapsule les cellules biologiques dans une cellule artificielle. Les chercheurs peuvent ainsi exploiter la capacité naturelle des cellules biologiques à traiter les produits chimiques tout en les protégeant de l’environnement. Ce système pourrait mener à des applications telles que des  » batteries  » cellulaires alimentées par photosynthèse, la synthèse de médicaments à l’intérieur du corps et des capteurs biologiques capables de résister à des conditions difficiles.

Auparavant, la conception de cellules artificielles impliquait de prendre des parties de la  » machinerie  » des cellules biologiques – comme les enzymes qui soutiennent les réactions chimiques – et de les mettre dans des enveloppes artificielles. La nouvelle étude va plus loin et encapsule des cellules entières dans des enveloppes artificielles. Les cellules artificielles contiennent également des enzymes qui travaillent de concert avec la cellule biologique pour produire de nouveaux produits chimiques. Dans l’expérience de preuve de concept, les systèmes de cellules artificielles ont produit un produit chimique fluorescent qui a permis aux chercheurs de confirmer que tout fonctionnait comme prévu.

« Les cellules biologiques peuvent remplir des fonctions extrêmement complexes, mais peuvent être difficiles à contrôler lorsqu’il s’agit de maîtriser un aspect. Les cellules artificielles peuvent être programmées plus facilement, mais nous ne pouvons pas encore construire dans une grande complexité. Notre nouveau système comble le fossé entre ces deux approches en fusionnant des cellules biologiques entières avec des cellules artificielles, de sorte que la machinerie des deux fonctionne de concert pour produire ce dont nous avons besoin. Il s’agit d’un changement de paradigme dans la façon dont nous concevons les cellules artificielles, ce qui permettra d’accélérer la recherche sur les applications dans le domaine des soins de santé et au-delà ».

Dans les cellules des organismes supérieurs, les organites tels que le noyau ou les mitochondries remplissent une série de fonctions complexes nécessaires à la vie. Les chercheurs s’efforcent de produire des organites de ce type en laboratoire, de les introduire dans les cellules et de contrôler leur activité en réponse à la présence de facteurs externes (par exemple, modification du pH ou des conditions réductrices). Ces implants cellulaires pourraient, par exemple, porter des enzymes capables de transformer un ingrédient pharmaceutique en substance active et de le libérer « à la demande » dans des conditions spécifiques. L’administration de médicaments de cette façon pourrait réduire considérablement les quantités utilisées et les effets secondaires. Il permettrait d’administrer le traitement seulement lorsque des changements associés à des conditions pathologiques (p. ex., une tumeur) l’exigent.

Aujourd’hui, les chercheurs ont réussi à intégrer des organites artificiels dans les cellules d’embryons vivants de poissons zèbres. Les organites artificiels sont basés sur de minuscules capsules qui se forment spontanément en solution à partir de polymères et peuvent renfermer diverses macromolécules telles que des enzymes. Les organites artificiels présentés ici contenaient une enzyme peroxydase qui ne commence à agir que lorsque des molécules spécifiques pénètrent dans la paroi des capsules et soutiennent la réaction enzymatique. Pour contrôler le passage des substances, les chercheurs ont incorporé des protéines membranaires naturelles chimiquement modifiées dans la paroi des capsules. Celles-ci agissent comme des portes qui s’ouvrent en fonction de la concentration de glutathion dans la cellule. A une faible valeur de glutathion, les pores des protéines membranaires sont « fermés », c’est-à-dire qu’aucune substance ne peut passer. Si la concentration de glutathion dépasse un certain seuil, la porte des protéines s’ouvre et les substances provenant de l’extérieur peuvent passer à travers le pore dans la cavité de la capsule. Là, elles sont converties par l’enzyme à l’intérieur et le produit de la réaction peut quitter la capsule par la porte ouverte.

Les chercheurs ont choisi les embryons de poissons zèbres parce que leur corps transparent permet un excellent suivi des implants cellulaires sous un microscope lorsqu’ils sont marqués avec un colorant fluorescent. Après l’injection des organelles artificielles, elles ont été « mangées » par les macrophages et se sont donc introduites dans l’organisme. Les chercheurs ont ensuite été en mesure de démontrer que l’enzyme peroxydase piégée à l’intérieur de l’organite artificiel était activée lorsque le peroxyde d’hydrogène produit par les macrophages pénétrait par les portes protéiques.

Dans les sociétés vieillissantes, l’écart entre l’espérance de vie totale et l’espérance de vie en bonne santé devient un problème majeur. Le vieillissement chronologique est associé à une prévalence plus élevée de maladies liées à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, le diabète et les troubles athérosclérotiques avec ou sans comorbidités diverses, ce qui entraîne une détérioration de la qualité de vie en limitant les activités normales. Ainsi, le vieillissement est associé à plusieurs processus indésirables. Les mécanismes du vieillissement et des troubles liés à l’âge sont complexes et ne peuvent donc pas être appréhendés par une approche simple. Cependant, des études récentes ont indiqué un rôle central de la sénescence cellulaire dans la progression des troubles liés à l’âge.

On pense que la signalisation p53 joue un rôle central dans la sénescence cellulaire. Les cellules somatiques ont une durée de vie finie et finissent par entrer dans un état d’arrêt de croissance irréversible appelé « sénescence réplicative ». Les télomères sont des séquences nucléotidiques répétitives situées aux extrémités des chromosomes des mammifères qui subissent une réplication incomplète au cours de la division cellulaire, ce qui entraîne un raccourcissement des télomères. Parce que les télomères sont essentiels à la stabilité chromosomique et à la réplication de l’ADN, les dommages à l’ADN sont reconnus lorsque le raccourcissement du télomère dépasse la portée physiologique, ce qui déclenche la sénescence cellulaire, principalement par les voies de signalisation p53 ou p16. « La  » sénescence précoce induite par le stress  » est un autre type de sénescence cellulaire qui est déclenchée par divers signaux de stress. Il est également médiatisé par les voies de signalisation p53 ou p16.

Il a été rapporté que la p53 est augmentée dans le cœur défaillant, dans les vaisseaux âgés et dans la graisse viscérale des patients souffrant d’obésité ou d’insuffisance cardiaque. Des études ont indiqué un rôle pathologique de la sénescence cellulaire induite par la p53 dans le vieillissement et les troubles liés à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, les maladies athérosclérotiques, l’obésité et le diabète. Cependant, le rôle de la p53 dans le vieillissement et les maladies liées à l’âge fait l’objet d’une controverse. Dans certains milieux, il a été démontré que la signalisation p53 a un effet bénéfique en supprimant le vieillissement ; divers rapports suggèrent que les voies de signalisation p53/p21 régulent la sénescence cellulaire d’une manière qui dépend du contexte.

Fait intéressant, on a récemment rapporté que l’élimination des cellules sénescentes par manipulation génétique inhibait les changements dégénératifs liés à l’âge dans plusieurs organes de souris, comme le cœur et les reins. D’autres études ont identifié plusieurs agents pharmacologiques qui endommagent et éliminent sélectivement les cellules sénescentes, et ces composés ont été décrits comme des « agents sénolytiques« . Par exemple, un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques (ABT263) épuise les cellules souches hématopoïétiques sénescentes de la moelle osseuse et les cellules musculaires sénescentes dans un modèle chronologique de vieillissement, ce qui entraîne le rajeunissement de ces tissus. Des études ont montré que les cellules sénescentes endommagent leur environnement local et favorisent le remodelage tissulaire dans les troubles liés à l’âge, ce qui suggère que l’inhibition de la sénescence cellulaire et/ou l’élimination des cellules sénescentes pourraient être des thérapies de prochaine génération pour les maladies associées au vieillissement.

Les ROS et l’inflammation stérile chronique de bas niveau sont deux facteurs importants de la progression de la dysfonction vasculaire liée à l’âge. Les cellules sénescentes s’accumulent dans les artères avec le vieillissement, qu’une personne ait ou non des troubles vasculaires liés à l’âge. Avec le vieillissement, les tissus vasculaires des rongeurs et des humains montrent une élévation des niveaux de p16, p21, p38 phosphorylé et des cassures d’ADN double brin, en association avec une forte activité SA-β Gal. Il a été rapporté que l’expression de p53 et p21 est augmentée dans les artères des personnes âgées, ainsi que la décomposition structurelle des télomères connue sous le nom de décapuchonnage des télomères.

Les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) des patients atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) présentent les caractéristiques phénotypiques couramment observées dans les cellules sénescentes. L’hypertension est un facteur de risque établi pour les maladies athérosclérotiques, et il a été rapporté que la liaison de p53 au promoteur p21 est augmentée dans les artères des patients hypertendus. Alors que la longueur du télomère est comparable entre les patients hypertendus et les témoins, le décapuchonnage du télomère est deux fois plus élevé chez les patients hypertendus. Un modèle murin d’instabilité génomique a démontré la sénescence des cellules endothéliales et des CMVSV dans l’aorte, ainsi qu’une altération de la vasodilatation, une augmentation de la rigidité vasculaire et de l’hypertension.

Les cellules endothéliales sont d’une importance critique pour le maintien de l’homéostasie vasculaire et participent à diverses fonctions biologiques, y compris l’angiogenèse, la régulation de la pression artérielle, la coagulation et le métabolisme systémique. Les cellules endothéliales vieillissantes développent un phénotype dysfonctionnel caractérisé par une prolifération et une migration réduites, une expression réduite des molécules angiogéniques et une faible production d’oxyde nitrique (NO), qui est synthétisé par la NO synthase (NOS) et sert de médiateur de la vasodilatation. Des cellules endothéliales sénescentes ont été trouvées dans la plaque d’athérosclérose. Une étude d’autopsie de patients atteints d’une cardiopathie ischémique a révélé que l’activité de SA-β-gal est augmentée dans les artères coronaires. Dans les artères coronaires, l’activité de SA-β-gal est élevée dans les cellules situées à la surface de la lumière (probablement des cellules endothéliales). L’activité de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et du NO est réduite dans ces cellules par rapport aux jeunes cellules.

L’un des problèmes liés à l’augmentation des cellules sénescentes est le développement du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, qui se caractérise par la production de cytokines pro-inflammatoires ayant un rôle causal dans le remodelage tissulaire. Dans les cellules endothéliales artérielles humaines à sénescence réplicative, les niveaux d’H2O2 et d’O2- sont élevés et la production de NO est réduite. On pense que des niveaux élevés de ROS dans les cellules endothéliales sénescentes accélèrent la sénescence. On rapporte que le vieillissement est lié à des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires en circulation, comme l’interleukine-6, le facteur de nécrose tumorale alpha et la protéine 1 qui attire les chimioattractants monocytes. Il est fort possible que l’accumulation de cellules endothéliales sénescentes dans les artères des personnes âgées induise une inflammation stérile chronique et un remodelage vasculaire, augmentant ainsi la susceptibilité aux maladies athérosclérotiques.

En conclusion, la sénescence des cellules vasculaires favorise le développement de troubles liés à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, le diabète et les maladies athérosclérotiques, tandis que la suppression de la sénescence des cellules vasculaires améliore les caractéristiques phénotypiques du vieillissement dans divers modèles. Des résultats récents ont indiqué que l’appauvrissement spécifique des cellules sénescentes inverse les changements liés à l’âge. Bien que les réseaux biologiques contribuant au maintien de l’homéostasie soient extrêmement complexes, il semble raisonnable d’explorer les agents sénolytiques qui peuvent agir sur des composants ou tissus cellulaires spécifiques. Plusieurs essais cliniques d’agents sénolytiques sont actuellement en cours.

Les survivants d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques sont sujets au vieillissement prématuré, et une étude clinique pilote est conçue pour vérifier si le dasatinib et la quercétine (D + Q) peuvent supprimer le vieillissement chez ces patients (NCT02652052). Un autre essai clinique consiste à vérifier si D + Q réduit les cellules pro-inflammatoires obtenues par biopsie cutanée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (NCT02874989). De plus, un essai clinique est en cours pour déterminer si D + Q peut réduire la charge et la fragilité des cellules sénescentes chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, ainsi que pour améliorer la fonction des cellules souches mésenchymateuses dérivées des tissus adipeux (NCT02848131). Jusqu’à présent, seuls D + Q ont été évalués en milieu clinique, et aucun des essais cliniques en cours ne permet de vérifier si les agents sénolytiques peuvent inhiber les troubles cardiovasculaires. Cependant, il a été démontré que l’épuisement des cellules sénescentes supprime la progression pathologique de la plaque d’athérosclérose chez les rongeurs, ce qui suggère que les agents sénolytiques pourraient devenir un traitement de prochaine génération pour les troubles cardiovasculaires.

Une nouvelle étude suggère qu’au moins une partie des gains en espérance de vie au cours des dernières décennies pourrait être due à un changement dans le taux de vieillissement biologique, plutôt qu’au simple maintien en vie des personnes malades. « C’est la première preuve que nous avons de vieillissement retardé parmi un échantillon national d’Américains. Une décélération du processus de vieillissement humain, que ce soit par le biais d’une intervention environnementale ou biomédicale, rapprocherait le moment où la maladie liée au vieillissement et l’incidence de l’invalidité se rapprocherait de la fin de la vie. La prolongation de la durée de vie sans modifier le taux de vieillissement aura des conséquences néfastes. Les coûts des soins médicaux augmenteront, car les gens passent une plus grande partie de leur vie avec des maladies et des incapacités. Cependant, l’allongement de la durée de vie accompli par une décélération du processus de vieillissement entraînera une baisse des dépenses de santé, une productivité accrue et un plus grand bien-être ».

À l’aide des données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (1988-19994) et NHANES IV (2007-2010), les chercheurs ont examiné comment l’âge biologique, par rapport à l’âge chronologique, a changé aux États-Unis tout en tenant compte des contributions des comportements liés à la santé. L’âge biologique a été calculé à l’aide de plusieurs indicateurs du métabolisme, de l’inflammation et de la fonction des organes, y compris les taux d’hémoglobine, de cholestérol total, de créatinine, de phosphatase alcaline, d’albumine et de protéine C-réactive dans le sang, ainsi que des données sur la pression artérielle et la capacité respiratoire.

Bien que tous les groupes d’âge aient connu une certaine diminution de l’âge biologique, les résultats suggèrent que les gens ne sont pas tous pareils. Les adultes plus âgés ont connu les plus fortes diminutions de l’âge biologique, et les hommes ont connu des diminutions plus importantes de l’âge biologique que les femmes ; ces différences s’expliquent en partie par des changements dans le tabagisme, l’obésité et l’utilisation de médicaments. Le ralentissement du rythme du vieillissement et l’augmentation de l’espérance de vie ont d’importantes répercussions sociales et économiques. L’étude suggère que la modification des comportements de santé et l’utilisation de médicaments sur ordonnance ont en effet un impact significatif sur la santé de la population.

Les cellules souches embryonnaires humaines (CSE) représentent une source prometteuse pour les thérapies de remplacement cellulaire en raison de leur disponibilité, de leur pluripotence et de leur capacité illimitée d’autorenouvellement. Cependant, ils comportent aussi des risques de changement néoplasique, de prolifération incontrôlée et de différenciation à des types de cellules inappropriées. L’œil est avantageux pour l’étude de la thérapie cellulaire à base de CSEh, car il est accessible et confiné, et les cellules transplantées peuvent être surveillées directement in vivo, avec la possibilité d’être enlevées ou détruites s’il y a des signes de changement néoplasique. De plus, l’immunosuppression à long terme peut être administrée localement.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est caractérisée par une perte irréversible de cellules, d’abord de cellules épithélium pigmentaire rétinien (EPR), puis de cellules neurorétiniennes et choroïdiennes, et peut donc se prêter à la thérapie cellulaire à base de CSEh. Des suspensions de cellules RPE dérivées de la hESC (hESC-RPE) ont été transplantées chez des sujets humains atteints de DMLA sèche et de la maladie de Stargardt, mais l’étendue de la survie cellulaire et de la restauration de la vision demeure ambiguë.

Nous avons mis au point une monocouche hESC-RPE thérapeutique biocompatible sur une membrane synthétique enrobée, appelée ici  » patch « , pour la transplantation dans la DMLA sèche humide et au stade précoce. Le choix du matériau de la membrane et sa préparation, y compris le revêtement de vitronectine humaine, n’a pas été décrit précédemment à notre connaissance. Contrairement aux suspensions RPE, les cellules sur le patch sont totalement différenciées, polarisées et avec la barrière de jonction serrée formée, c’est-à-dire sous une forme proche de leur configuration d’origine. La membrane synthétique permet au patch d’être manipulé facilement et de manière robuste. Le principal inconvénient du patch est qu’il nécessite un outil d’administration spécifique et une chirurgie plus compliquée que les suspensions cellulaires, et l’utilisation de CSEh peut nécessiter une immunosuppression, contrairement à une source de cellules autologues.

L’essai clinique a été conçu comme une étude de phase 1, ouverte, de sécurité et de faisabilité de l’implantation d’un timbre hESC-RPE chez deux sujets atteints de DMLA humide aiguë et de déclin rapide récent de la vision. Pour des raisons de sécurité et pour obtenir un signal d’efficacité précoce, l’essai n’a porté que sur des patients atteints de DMLA humide sévère, bien que nous ayons l’intention d’étudier le patch RPE dans la DMLA sèche précoce à l’avenir. Nous avons signalé trois événements indésirables graves à l’organisme de réglementation. Il s’agissait de l’exposition de la suture de l’implant de fluocinolone utilisé pour l’immunosuppression, d’un décollement de la rétine et de l’aggravation du diabète à la suite de la prednisolone orale. Les trois incidents ont nécessité une réadmission à l’hôpital ; les deux premiers incidents ont nécessité une nouvelle intervention chirurgicale et le troisième a fait l’objet d’un traitement médical. Les trois incidents ont été traités avec succès. Les deux patients ont obtenu une amélioration de l’acuité visuelle la mieux corrigée de plus de 15 lettres 12 mois après la transplantation.

Bien qu’une période de 12 mois soit suffisante pour commencer à décrire la survie cellulaire et les résultats cliniques, elle est précoce en termes de surveillance de l’innocuité, en particulier pour la formation tardive de tératomes. Les patients seront suivis pendant cinq ans après la chirurgie. Ces deux cas précoces sont également instructifs car ils montrent un résultat encourageant malgré une maladie très avancée, ce qui augmente la complexité de la chirurgie et implique une neuro-rétination plus endommagée.

Il y a des années, les chercheurs ont remarqué que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont des niveaux élevés de tau dans le liquide céphalorachidien qui entoure leur cerveau et la moelle épinière. Tau – sous la forme emmêlée ou non – est normalement conservé à l’intérieur des cellules, de sorte que la présence de la protéine dans le liquide extracellulaire était surprenante. Comme la maladie d’Alzheimer entraîne la mort de nombreuses cellules du cerveau, les chercheurs ont présumé que l’excès de tau à l’extérieur des cellules était un sous-produit des neurones mourants qui libèrent leurs protéines au fur et à mesure qu’ils se brisent et périssent. Mais il était également possible que les neurones produisent et libèrent plus de tau pendant la maladie.

Afin de trouver la source de la tau excédentaire, les chercheurs ont décidé de mesurer comment la tau était produite et éliminée des cellules du cerveau humain. Les chercheurs ont appliqué une technique connue sous le nom de Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK). Cette technique permet de suivre la vitesse à laquelle les protéines sont synthétisées, libérées et éliminées, et peut mesurer la production et la clairance dans des modèles de neurones en laboratoire et aussi directement chez les personnes dans le système nerveux central humain. À l’aide de SILK, les chercheurs ont découvert que les protéines tau apparaissaient systématiquement après un délai de trois jours dans les neurones humains en laboratoire. Le timing suggère que la libération de tau est un processus actif, sans rapport avec les neurones mourants.

De plus, en étudiant 24 personnes, dont certaines présentaient des plaques amyloïdes et des symptômes légers de la maladie d’Alzheimer, ils ont découvert une corrélation directe entre la quantité d’amyloïde dans le cerveau d’une personne et la quantité de tau produite dans le cerveau. Qu’une personne présente ou non des symptômes de la maladie d’Alzheimer, s’il y a des plaques amyloïdes, la production de ce tau soluble augmente. Les résultats constituent une étape vers la compréhension de l’interaction entre les deux protéines clés de la maladie d’Alzheimer – l’amyloïde et le tau. « Nous savions que les personnes qui avaient des plaques avaient des niveaux élevés de tau soluble. Ce que nous ne savions pas, c’est pourquoi. Ceci explique le pourquoi : « La présence d’amyloïde augmente la production de tau. »

Au cours des 40 dernières années, la recherche sur le vieillissement s’est concentrée sur les mécanismes qui sous-tendent l’impact bénéfique sur la santé d’une réduction soutenue de l’apport calorique en dessous des niveaux habituels, tout en maintenant un apport adéquat en nutriments essentiels. Les observations chez divers animaux de laboratoire indiquent que la restriction calorique (RC), qui commence tôt ou au milieu de la vie et se maintient pendant une grande partie de la durée de vie, augmente la longévité d’une grande variété d’espèces, mais pas toutes. Alors que le domaine de la recherche sur la RC attend avec impatience les données finales sur la durée de vie des deux colonies restantes de primates de la RC, malgré les différences dans la conception des études, les données actuelles appuient l’observation selon laquelle la RC soutenue prolonge la vie sans maladie chronique et favorise une fonctionnalité physique et mentale plus jeune. En ce qui concerne la RC chez l’homme, il existe peu d’essais cliniques contrôlés.

Divers mécanismes ont été proposés comme médiateurs des effets de la RC sur la durée de vie. Une théorie ancienne mais sans doute dominante soutenant l’allongement de la durée de vie avec la RC est un hybride entre deux hypothèses de longue date sur le vieillissement : le  » rythme de vie  » et les théories des  » dommages oxydatifs  » du vieillissement. Des données provenant d’études chez les rongeurs, les primates non humains et les humains indiquent que la RC entraîne une diminution du taux métabolique qui est supérieure à celle prévue en raison de la perte de masse tissulaire. Ce phénomène, appelé adaptation métabolique, a été associé à moins de dommages oxydatifs à l’ADN dans notre étude pilote de 6 mois sur la RC chez l’homme. Le domaine de la RC s’est également concentré sur la capacité de la RC à atténuer les changements liés à l’âge dans les facteurs physiologiques et endocriniens connus pour changer avec l’âge, tels que la température corporelle, l’insuline plasmatique, la DHEAS et les hormones thyroïdiennes, ainsi que les médiateurs endocriniens du ralentissement métabolique comme la leptine plasmatique.

La phase 1 de CALERIE ou l’évaluation complète des effets à long terme de la réduction de la consommation d’énergie ont été les premiers essais contrôlés randomisés pour tester les effets métaboliques de la RC chez les humains non obèses. Ensuite, l’étude de phase 2 de CALERIE, une prescription de RC de 2 ans à 25 % chez des volontaires non obèses, s’est avérée sûre et sans effets indésirables sur la qualité de vie. Il est important de noter que l’étude a confirmé la présence d’une diminution de la dépense énergétique quotidienne totale (EE) induite par la responsabilité d’entreprise. Cependant, dans le groupe CR par rapport au groupe témoin, le taux métabolique au repos ajusté pour la perte des masses graisseuses et non graisseuses n’était inférieur que pendant la phase de perte de poids. De plus, des réductions de la température corporelle centrale ont été notées dans le groupe CR, mais n’étaient pas différentes de celles des témoins, et les changements dans les dommages oxydatifs n’ont pas été évalués.

Nous avons émis l’hypothèse d’une réduction des dommages oxydatifs après 1 et 2 ans de RC. Pris ensemble avec un EE inférieur, de tels résultats parleraient en faveur des hypothèses de longue date du vieillissement biologique selon lesquelles un CR prolongé améliore l’efficacité énergétique au repos et entraîne donc une production moins réactive d’espèces d’oxygène et une réduction des dommages oxydatifs aux tissus et aux organes, donc une combinaison des théories du taux de vie et des dommages oxydatifs du vieillissement. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une intervention comportementale hautement contrôlée et intensive ciblant un régime à 25 % de RC sur 2 ans et obtenu des mesures fiables de la composante la plus robuste de l’EE sédentaire quotidienne, c’est-à-dire le métabolisme énergétique pendant le sommeil, mesuré dans un calorimètre de la pièce. Les médiateurs hormonaux du métabolisme ont été mesurés en même temps que l’excrétion urinaire de F2-isoprostane comme indice de dommages oxydatifs.

Selon la théorie du rythme de vie, les individus qui sont les plus efficaces dans l’utilisation de l’énergie devraient connaître la plus grande longévité. Les études d’observation du vieillissement humain ont montré qu’un taux métabolique ajusté en fonction de la masse plus élevé (24hEE ou EE au repos) est associé au fardeau de la maladie et est un prédicteur de mortalité précoce. Les interventions ayant la capacité d’induire un ralentissement soutenu du métabolisme énergétique, comme la RC, devraient demeurer au centre de la recherche sur la longévité parce que les essais cliniques randomisés et les études de cohortes font défaut. Grâce à un phénotypage minutieux du métabolisme énergétique, des biomarqueurs du vieillissement et du stress oxydatif, cette modeste étude de deux ans sur la RC humaine a permis d’identifier une réduction du taux de vie ainsi qu’une réduction du stress oxydatif systémique. La durée de la RC imposée n’étant que de 2 ans, toute extrapolation ou spéculation sur l’impact de la RC sur la longévité chez l’homme est clairement limitée.

Notamment, de nombreux biomarqueurs du vieillissement (qui pourraient être une conséquence de l’amélioration globale du profil métabolique proportionnelle à la perte de tissu adipeux) ont également été améliorés chez ces jeunes individus en bonne santé. Il est clairement nécessaire de poursuivre les recherches sur la RC chez l’homme, car les données sur les primates non humains ne sont pas entièrement concluantes sur l’allongement de la durée de vie moyenne et maximale, mais fournissent des preuves solides d’avantages considérables pour la santé, y compris l’amélioration de la qualité de vie.

En utilisant une combinaison de fixation ultra-rapide du glutaraldéhyde et de stockage à très basse température, les chercheurs ont démontré pour la toute première fois un moyen de préserver le connectome du cerveau (les 150 trillions de connexions synaptiques présumées coder toutes les connaissances d’une personne) pendant des siècles de stockage chez un grand mammifère. Cette démonstration en laboratoire ouvre la voie au développement de la cryoconservation stabilisée à l’aldéhyde pour en faire une option médicale de  » dernier recours « , une option qui empêcherait la destruction du connectome unique du patient, offrant au moins un certain espoir pour une renaissance future via le téléchargement de l’esprit. Vous pouvez visionner des images et des vidéos démontrant la qualité de la méthode de préservation pour vous-même sur la page d’évaluation.

Le Prix pour la préservation du cerveau des grands mammifères de la Fondation pour la préservation du cerveau (BPF) a été remporté par la société de recherche en cryobiologie 21st Century Medicine (21CM) et le chercheur principal Robert McIntyre (un scientifique formé au MIT qui est maintenant cofondateur de la startup Nectome) et l’auteur principal Greg Fahy (membre de la Société de cryobiologie). Le Prix exigeait la préservation de la connectivité synaptique sur l’ensemble d’un cerveau de porc d’une manière compatible avec un stockage de plusieurs siècles. Pour ce faire, l’équipe de McIntyre a mis à l’échelle la même procédure qu’ils utilisaient auparavant pour préserver le cerveau d’un lapin, ce qui leur a valu le Prix pour petits mammifères de la BPF.

La première étape de la procédure ASC consiste à perfuser le système vasculaire du cerveau avec le glutaraldéhyde fixateur toxique, arrêtant ainsi instantanément les processus métaboliques par réticulation covalente des protéines du cerveau en place, et conduisant à la mort selon les normes contemporaines (mais pas nécessairement les normes de la théorie de l’information). Le glutaraldéhyde est parfois utilisé comme liquide d’embaumement, mais il est plus couramment utilisé par les neuroscientifiques pour préparer les tissus cérébraux en vue de l’examen microscopique électronique et immunofluorescent à la plus haute résolution. Il devrait être évident qu’une telle réticulation irréversible aboutit à un cerveau très, très mort, rendant impossible la reprise future de la fonction biologique. Il est donc raisonnable de se demander : « Quel est l’intérêt d’une procédure qui peut préserver la structure nanométrique du cerveau d’une personne lorsque la renaissance biologique est impossible ? La réponse réside dans la possibilité d’un futur renouveau non biologique.

Un nombre croissant de scientifiques et de technologues croient que la technologie du futur pourrait être capable de scanner le connectome d’un cerveau préservé et de l’utiliser comme base pour construire une émulation cérébrale entière, téléchargeant ainsi l’esprit de cette personne dans un ordinateur contrôlant un corps robotique, virtuel ou synthétique. Le Prix pour la préservation du cerveau a mis au défi la communauté scientifique de développer un  » pont  » vers cette future technologie de téléchargement de l’esprit.

Implications du Prix pour la préservation du cerveau des grands mammifères de la Fondation BPF

La préservation cryogénique traditionnelle fait face à deux défis conflictuels : la désintégration rapide et la formation de cristaux de glace. Le cerveau commence à se décomposer immédiatement après la mort et doit donc être refroidi rapidement pour arrêter la décomposition. Cependant, l’eau contenue dans le cerveau risque de geler en cristaux de glace, ce qui trancherait la matière organique. Par conséquent, un processus connu sous le nom de vitrification est préféré, dans lequel l’eau descend sous le point de congélation sans cristallisation, pour former ce qu’on appelle un solide amorphe. La vitrification est obtenue en perfusant le cerveau avec des cryoprotecteurs avant d’abaisser la température.

Cependant, le processus de perfusion et de réfrigération, mieux exécuté lentement et avec soin, ne peut pas se dérouler dans un délai optimal en raison de la désintégration rapide. L’approche frénétique nécessaire peut donc toujours entraîner des lésions tissulaires. Un autre problème se pose également. Pour accélérer le processus, la méthode actuellement utilisée par les organisations cryogéniques force les cryoprotecteurs à pénétrer dans le cerveau de façon si agressive, et à des concentrations si élevées, qu’en fait, osmotiquement, l’eau sort des cellules. Le cerveau est littéralement déshydraté comme un raisin sec, et avec des résultats similaires : rétrécissement et déformation importants. Il est franchement difficile d’imaginer les relations connectives à grande échelle d’une région à l’autre du cerveau qui survivent à un tel traumatisme.

Ce problème d’atteindre rapidement des températures basses sous-tend le défi le plus sérieux auquel l’industrie cryogénique est actuellement confrontée, et fait hésiter de nombreux neuroscientifiques sur la meilleure interprétation de la pratique standard, à savoir qu’elle détruit très probablement le cerveau des patients, rendant impossible toute renaissance future. En tant que tels, les « patients » ou « sujets » cryogéniques pourraient être mieux appelés par un mot différent : cadavres. A leur crédit, les défenseurs de la cryogénisation traditionnelle reconnaissent ce problème, exprimant l’espoir que les technologies futuristes répareront les dommages à la fois à l’échelle micro et macro. Cependant, si les dommages sont vraiment destructeurs d’informations, aucune technologie future, quel que soit son avancement, ne pourra jamais récupérer l’information. C’est un trait fondamental de la théorie de l’information.

Nous pouvons donc résumer le problème de la cryogénisation actuelle de la façon suivante : puisque le cerveau se décompose rapidement après la mort, il doit être refroidi rapidement pour amorcer la conservation, mais cette approche hâtive empêche une perfusion adéquate de cryoprotecteur, risquant ainsi d’endommager partiellement les cristaux de glace, tandis que le processus agressif de perfusion utilisé pour accélérer la ligne de temps provoque en plus un rétrécissement et une déformation.

Énoncé de position d’Alcor sur le Prix de la Fondation pour la préservation du cerveau

Beaucoup de gens se demandent si Alcor prévoit d’adopter le protocole « Aldehyde-Stabilized Cryopreservation » (ASC) utilisé pour gagner le prix et ce que cela signifie pour la cryogénisation dans la pratique. La position d’Alcor est la suivante : Nous sommes heureux que la vitrification, la même approche de base qu’utilise la Fondation Alcor Life Extension depuis 2001, soit enfin reconnue par le courant scientifique dominant comme étant capable d’éliminer les dommages causés par la glace dans le cerveau pendant la cryoconservation. Alcor a publié ses premiers résultats en 2004. La technologie et les solutions qu’Alcor utilise actuellement pour la vitrification (une technologie issue de la recherche sur les banques d’organes) ont été développées par la même société qui a développé l’ASC et qui a remporté le Prix pour la préservation du cerveau des petits mammifères et des grands mammifères.

Les méthodes actuelles de vitrification cérébrale sans fixation conduisent à la déshydratation. La déshydratation a des effets sur le contraste des tissus qui rendent difficile de voir si le connectome est préservé ou non avec la microscopie électronique. Cela ne veut pas dire que la déshydratation est particulièrement dommageable, ni que la fixation avec de l’aldéhyde toxique est moins dommageable. En fait, la solution de vitrification M22 utilisée dans la technologie actuelle de vitrification du cerveau est considérée comme relativement douce pour les molécules parce qu’elle préserve la viabilité cellulaire dans d’autres contextes, tout en offrant une préservation structurelle impressionnante lorsqu’il est possible de la voir. Par exemple, notez les synapses visibles dans les images au bas de cette page.

Bien que l’ASC produise des images plus claires que les méthodes actuelles de vitrification sans fixation, il le fait au détriment de la toxicité pour les machines biologiques de la vie en faisant des ravages à l’échelle moléculaire. La fixation chimique entraîne des changements chimiques (les mêmes que l’embaumement) qui sont extrêmes et difficiles à évaluer en l’absence d’au moins une viabilité résiduelle. Certes, la fixation est probablement beaucoup plus difficile à inverser pour rétablir la viabilité biologique par rapport à la vitrification sans fixation. On sait aussi que la fixation augmente les dommages causés par le gel si la pénétration du cryoprotecteur est inadéquate, ce qui augmente le risque d’utiliser la fixation dans des conditions non idéales qui sont courantes chez les cryogéniques.

Une autre raison du manque d’intérêt pour cette approche est qu’il s’agit d’une impasse dans la recherche sur la voie du développement de la préservation réversible des tissus dans un avenir plus proche.

Alcor attend avec impatience la poursuite de la recherche en ASC et l’amélioration continue de la technologie de vitrification conventionnelle afin de réduire la toxicité des cryoprotecteurs et la déshydratation des tissus. Nous sommes particulièrement intéressés par l’utilisation de la technologie d’ouverture de la barrière hémato-encéphalique telle qu’elle a été utilisée pour gagner le prix.

La sénescence cellulaire joue un rôle complexe, à la fois bénéfique et délétère, dans les processus biologiques tels que le développement embryonnaire, la cicatrisation, la régénération tissulaire et la suppression des tumeurs, ainsi que dans les troubles liés à l’âge. Les cellules sénescentes s’accumulent dans les tissus âgés et aux sites de pathologies liées à l’âge in vivo, et contribuent potentiellement au déclin de la fonction tissulaire lié à l’âge en affectant la croissance, la migration et la différenciation des cellules voisines, en affectant l’architecture globale des tissus et en favorisant l’inflammation chronique. En effet, des études sur des souris progeroid et naturellement âgées ont montré que l’élimination sélective des cellules sénescentes exprimant p16Ink4a a augmenté l’espérance de vie et l’espérance de vie en santé. Ainsi, l’élimination sélective des cellules sénescentes (sénolytiques) ou les perturbations du programme de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) ont été développées comme stratégies thérapeutiques potentielles contre le vieillissement.

Cependant, alors que l’expression p16Ink4a a été utilisée comme biomarqueur de sénescence classique, aucun biomarqueur de sénescence identifié jusqu’à présent n’est entièrement spécifique à l’état sénescent. Ainsi, en raison de l’absence de biomarqueurs robustes de la sénescence cellulaire in vivo, l’étendue précise de l’accumulation de cellules sénescentes chez les animaux âgés et le résultat fonctionnel d’une telle accumulation, ainsi que les cellules cibles exactes des sénolytiques et leur élimination par ces derniers, demeurent incertains. Il est surprenant de constater qu’aucune étude multitissulaire systématique in vivo des marqueurs de sénescence au cours du vieillissement n’a été menée chez les animaux de type sauvage.

À l’ère des sénolytiques, il devient impératif de développer des biomarqueurs robustes de la sénescence in vivo pour les essais précliniques, en particulier avec plusieurs sénolytiques qui approchent des études cliniques humaines. Dans un premier temps, dans cette étude, nous avons profilé l’expression d’un panel de marqueurs moléculaires connus de la sénescence dans de multiples tissus chez la souris à des âges multiples, allant du jeune (4 mois) au très vieux (30 mois). Les résultats démontrent que les profils sécrétoires et les caractéristiques classiques de la sénescence cellulaire dans les tissus âgés sont très variables et complexes, ce qui suggère qu’un effort systématique et concerté est nécessaire pour développer des biomarqueurs robustes de la sénescence pour l’identification, la quantification et la surveillance des cellules sénescentes in vivo.

La grande diversité des profils tissulaires spécifiques que nous avons observés était frappante. Néanmoins, la matrice métalloprotéinase Mmp12 représente un facteur SASP robuste qui a montré une augmentation constante de l’expression en fonction de l’âge dans tous les tissus analysés dans cette étude. Il a été démontré que les souris dépourvues de Mmp12 sont protégées contre les lésions vasculaires, l’accumulation de macrophages M2 et la fibrose cardiaque périvasculaire. Conjointement avec nos données, cette constatation suggère que la régulation à la hausse du Mmp12 avec l’âge a un impact délétère sur la fonction cardiaque.

Dans cette étude, nous n’avons pas observé de régulation ascendante significative en fonction de l’âge de la cytokine Il6 de la SASP dans aucun tissu, bien qu’on ait observé une tendance à la hausse dont l’ampleur correspondait à celle des observations précédentes dans le cœur et les reins. Cette modeste tendance à la hausse liée à l’âge pourrait s’expliquer par un rapport précédent qui a démontré que l’IL-6 sécrétée par des cellules sénescentes agit de manière autocrine, renforçant l’état sénescente, plutôt que d’induire la sénescence ou de promouvoir le dysfonctionnement dans les cellules voisines.

La diminution de l’expression de Il6 avec l’âge que nous avons observée dans l’hypothalamus pourrait indiquer un manque ou une perte de cellules sénescentes dans ce tissu avec l’âge. À l’appui de cette interprétation, l’expression p16Ink4a n’était pas détectable dans l’hypothalamus à tout âge. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que certains autres processus liés à l’âge entraînent une augmentation de l’expression des facteurs pro-inflammatoires Il1b, Mmp12, Cxcl1 et Cxcl2 observés dans l’hypothalamus âgé. Inversement, l’expression de p16Ink4a a été régulée à la hausse avec l’âge dans tous les autres tissus analysés, conformément aux rapports précédents, ce qui renforce l’importance de p16Ink4a en tant que biomarqueur du vieillissement des tissus.

Toutefois, des questions subsistent quant à l’identité finale des cellules ciblées pour l’élimination sénolytique dans des études antérieures, car il a été démontré à plusieurs reprises que l’expression de p16Ink4a n’est pas exclusive aux cellules sénescentes et ne représente donc pas une cible sans équivoque pour les thérapies sénolytiques. Fait intéressant, cependant, CDKN2A (le gène qui code pour p16Ink4a) était l’un des principaux gènes humains qui présentait une expression élevée avec l’âge, dans 6 des 9 tissus, y compris l’adipeux sous-cutané, l’artère tibiale, le poumon, le muscle squelettique, le nerf tibial et le sang total, tels que détectés par l’analyse de l’ARN-seq. Ainsi, l’utilisation de cellules exprimant la p16Ink4a comme biomarqueur du vieillissement des tissus et comme cible des thérapies sénolytiques pourrait encore s’avérer une stratégie efficace dans le traitement futur des maladies liées à l’âge chez l’homme.

Les cellules des espèces métazoaires produisent de l’énergie par phosphorylation oxydative, un processus qui nécessite une source de carbone et d’oxygène (O2). L’homéostasie O2 est donc de la plus haute importance et est maintenue par des systèmes circulatoire et respiratoire complexes. Lorsque la fonction de ces derniers est compromise, les cellules dans les zones touchées connaissent des niveaux d’O2 physiologiques inférieurs aux niveaux physiologiques optimaux, une condition appelée hypoxie. Pour faire face à l’hypoxie, les cellules utilisent une voie d’évolution conservée contrôlée par des facteurs inductibles à l’hypoxie (HIF).

Les protéines codées par les gènes inductibles par hypoxie sont fonctionnellement diverses, leur rôle principal est de reprogrammer la cellule vers la survie dans un microenvironnement hypoxique et de déclencher des réponses physiologiques spécifiques pour aider les organismes à s’adapter à des conditions telles que la haute altitude en induisant la synthèse de l’érythropoïétine, une hormone qui stimule la production de globules rouges ou la cicatrisation des plaies en activant la sécrétion de facteurs stimulant l’angiogenèse comme le VEGF. Cette réponse physiologique affinée à l’hypoxie peut cependant aussi être cooptée et contribuer aux maladies liées à l’âge.

Par exemple : l’hypoxie et HIF-1 peuvent participer à la pathogenèse de l’athérosclérose ; la suractivation de la voie HIF dans le cancer a suscité un intérêt significatif pour son ciblage avec des inhibiteurs de petites molécules ; HIF-1 active l’expression du gène mPGES-1 dans les chondrocytes et contribue au catabolisme excessif qui sous-tend la destruction du cartilage et l’ostéoarthrite. Dans le contexte des maladies associées au vieillissement, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir si l’activation du HIF joue un rôle causal ou si elle est la conséquence d’autres changements sous-jacents. Dans les deux cas, il est prouvé que le fait de cibler le HIF-1, plutôt que ses cibles, par exemple le VEGF, dans au moins certaines de ces conditions peut avoir un effet plus large et se traduire éventuellement par une plus grande efficacité thérapeutique. Comme le nombre de maladies associées à l’âge avec HIF activé augmente, il est rationnel de considérer si la combinaison d’une détection précoce avec une pilule inhibitrice de HIF pourrait être bénéfique pour le traitement préventif.

Cependant, la relation entre le HIF et le vieillissement est plus complexe. Des études génétiques portant principalement sur les invertébrés ont montré que le HIF pourrait contrôler les processus physiologiques normaux qui favorisent et limitent la longévité. L’allongement de la durée de vie conférée par HIF-1 stabilisé se produit par un mécanisme génétiquement distinct à la fois de la signalisation analogue à l’insuline et de la restriction alimentaire. D’autre part, l’augmentation de la durée de vie des mutants de délétion de C. elegans hif-1 a été expliquée en termes d’activation du facteur de transcription régulé par le stress DAF-16 ou de réactivation de la résistance endoplasmique au stress en aval de mTOR. D’autres études sont justifiées pour comprendre le rôle du HIF-1 dans la longévité chez les mammifères avant que le mérite de la modulation thérapeutique de son activité pour les maladies liées à l’âge puisse être évalué.

La microglie est constituée de cellules cérébrales qui aident à maintenir l’intégrité et le fonctionnement normal des tissus cérébraux. Le dysfonctionnement de ces cellules, tel qu’il peut se produire en cas de maladie, est lié à des troubles neurodéveloppementaux et à des maladies neurodégénératives. Le vieillissement est également associé à l’inflammation provoquée par la microglie dans des régions spécifiques du cerveau, mais il n’est pas clair si l’alimentation ou le mode de vie peuvent influencer ce processus.

Les chercheurs ont étudié l’impact des régimes riches et pauvres en matières grasses sur l’inflammation et les marqueurs microgliaux dans une région spécifique du cerveau – l’hypothalamus – de souris âgées de 6 mois. Ils se sont également penchés sur l’effet des régimes à faible ou à forte teneur en matières grasses sur la microglie des souris de 2 ans, qui ont également bénéficié d’un régime d’exercice à vie (roue de course volontaire) ou d’un régime restreint à vie (réduction de 40 % des calories). « L’activation inflammatoire de la microglie induite par le vieillissement n’a pu être évitée que lorsque les souris ont été nourries avec un régime pauvre en graisses en combinaison avec un apport calorique limité. Une alimentation faible en matières grasses n’était pas suffisante en soi pour prévenir ces changements. »

Les chercheurs ont également constaté que l’exercice était beaucoup moins efficace que la restriction calorique pour prévenir ces changements, même si les travaux d’autres chercheurs ont montré que l’exercice est associé à la réduction du risque d’autres maladies. Il reste encore beaucoup de travail à faire pour comprendre la signification de ces résultats. Dans l’étude, les souris n’ont reçu qu’un seul type de régime alimentaire tout au long de leur vie. Il n’est pas clair comment le fait de changer de régime alimentaire modifierait ces résultats – par exemple, si le passage à un régime faible en gras pourrait annuler les conséquences négatives d’un régime riche en gras et sans restriction. D’autres études sont également nécessaires pour déterminer comment ces changements correspondent à la performance cognitive des souris.

Avez-vous déjà remarqué qu’une coupure à l’intérieur de la bouche guérit beaucoup plus vite qu’une coupure à la peau ? Le tissu gingival se répare environ deux fois plus vite que la peau et la formation de cicatrices est réduite. L’une des raisons pourrait être les caractéristiques des cellules souches mésenchymateuses gingivales, ou GMSC, qui peuvent donner naissance à une variété de types de cellules. « Cette étude représente la convergence de quelques chemins différents que nous avons explorés. Premièrement, en tant que dentistes, nous savons que le processus de guérison est différent dans la bouche ; il est beaucoup plus rapide que celui de la peau. Deuxièmement, nous avons découvert en 2009 que la gencive contient des cellules souches mésenchymateuses et qu’elles peuvent faire beaucoup de bien sur le plan thérapeutique. Et, troisièmement, nous savons que les cellules souches mésenchymateuses libèrent beaucoup de protéines. Nous nous sommes donc demandé comment les cellules souches mésenchymateuses gingivales libèrent tous ces matériaux et accélèrent la cicatrisation des plaies dans les tissus muqueux ? ».

D’après des travaux antérieurs, il était clair que les cellules souches mésenchymateuses remplissent plusieurs de leurs fonctions en libérant des molécules de signalisation dans les vésicules extracellulaires. Pour comprendre ce qui distingue les cellules souches mésenchymateuses de la gencive de celles de la peau, les chercheurs ont commencé par comparer ces vésicules extracellulaires entre les deux types. Ils ont découvert que les GMSC contiennent plus de protéines dans l’ensemble, y compris l’IL-1RA qui amortit l’inflammation et bloque une cytokine pro-inflammatoire.

Ensuite, l’équipe a fait un zoom avant pour voir ce qui pourrait contrôler la libération d’IL-1RA et d’autres cytokines. Ils avaient un suspect dans la protéine Fas, qu’ils avaient auparavant liée à la régulation immunitaire. Ils ont découvert que dans les CSM gingivales, les CSM avaient plus de Fas que les CSM cutanées, et que les souris déficientes en Fas avaient réduit l’IL-1RA ainsi que la sécrétion d’IL-1RA. D’autres analyses moléculaires ont révélé que Fas a formé un complexe protéique avec Fap-1 et Cav-1 pour déclencher la libération de petites vésicules extracellulaires. Pour identifier le lien avec la cicatrisation de la plaie, ils ont examiné les tissus de la plaie et ont constaté que l’IL-1RA était augmentée dans les GMSC autour des marges des plaies. Les souris dépourvues d’IL-1RA ou chez lesquelles la protéine a été inhibée ont mis plus de temps à guérir les plaies gingivales. Par contre, lorsque les chercheurs ont isolé l’IL-1RA qui avait été sécrété des GMSC et l’ont injecté dans les plaies, cela a considérablement accéléré la cicatrisation des plaies.

Ces résultats peuvent avoir une signification particulière pour les personnes atteintes de diabète, dont l’une des complications majeures est le retard de cicatrisation de la plaie. Dans l’étude, les chercheurs ont constaté que les GMSC chez les souris atteintes de diabète étaient moins capables de sécréter des vésicules extracellulaires que les GMSC chez les souris saines, et que leurs GMSC avaient également moins de sécrétion d’IL-1RA. L’introduction de vésicules extracellulaires sécrétées par les GMSC de souris saines a réduit le temps de cicatrisation des plaies chez les souris diabétiques. « Notre document n’est qu’une partie du mécanisme par lequel ces cellules souches affectent la cicatrisation des plaies, mais je pense que nous pouvons nous appuyer sur ces cellules ou les vésicules extracellulaires pour cibler un grand nombre de maladies différentes, y compris la cicatrisation tardive des plaies chez les patients diabétiques. »

Les jeunes cellules souches neuronales au repos dans le cerveau des souris stockent de grandes quantités de protéines dans des compartiments cellulaires spécialisés appelés lysosomes. Au fur et à mesure que les cellules vieillissent, elles deviennent moins compétentes pour disposer de ces agrégats de protéines, et leur capacité à répondre facilement aux signaux  » faire de nouveaux neurones  » diminue. Restaurer la capacité des lysosomes à fonctionner normalement rajeunit la capacité des cellules à s’activer, selon les chercheurs. « Nous avons été surpris par cette découverte parce que les cellules souches neuronales au repos, ou quiescentes, ont été considérées comme un type de cellules vraiment vierges n’attendant que l’activation. Mais maintenant, nous avons appris qu’il y a plus d’agrégats de protéines que de cellules souches activées, et que ces agrégats continuent de s’accumuler au fur et à mesure que les cellules vieillissent. Si nous enlevons ces agrégats, nous pouvons améliorer la capacité des cellules à activer et à fabriquer de nouveaux neurones. Donc, si l’on pouvait restaurer cette fonction de traitement des protéines, il pourrait être très important de ramener à la vie des cellules souches neuronales plus anciennes et plus dormantes.

Les chercheurs ont isolé plusieurs populations de cellules à étudier à partir du cerveau de jeunes et de vieilles souris, y compris les cellules souches neurales au repos, les cellules souches neurales activées et les progéniteurs de cellules neurales qui proviennent de cellules souches activées. Ils ont découvert que les cellules souches au repos expriment de nombreux gènes associés aux lysosomes, tandis que les cellules souches activées expriment des gènes associés à un complexe protéique impliqué dans la destruction des protéines appelé protéasome. Un contrôle strict de la production et de l’élimination permet aux cellules de maintenir l’inventaire protéique nécessaire à l’exécution des fonctions cellulaires nécessaires.

« Le fait que ces jeunes cellules souches vierges au repos accumulent des agrégats de protéines nous amène à nous demander si elles remplissent une fonction importante, peut-être en servant de source de nutriments ou d’énergie lors de la dégradation. Les vieilles cellules souches au repos expriment moins de gènes associés aux lysosomes et commencent à accumuler des niveaux encore plus élevés d’agrégats de protéines. « C’est presque comme si ces vieilles cellules perdaient la capacité de stocker ou de parquer les agrégats. Nous avons constaté qu’en les débarrassant artificiellement en activant les lysosomes dans les cellules plus anciennes ou en les soumettant à des conditions de famine pour limiter leur production de protéines, on a en fait rétabli la capacité de ces cellules souches au repos plus anciennes à s’activer. Nous aimerions savoir si les protéines agrégées sont les mêmes dans les cellules jeunes et vieilles. Que font-ils ? Sont-ils bons ou mauvais ? Est-ce qu’ils stockent des facteurs importants pour l’activation ? Si oui, pouvons-nous aider les cellules souches au repos des personnes âgées à s’activer plus rapidement en exploitant ces facteurs ? Leur existence dans de jeunes cellules suggère qu’ils remplissent une fonction importante. »