Sénescence et anomalies chromosomiques : une nouvelle perspective

Il n’est pas nécessaire de rappeler que la sénescence cellulaire, cet état d’arrêt du cycle cellulaire, est une des causes les plus étudiées du vieillissement. Cibler la sénescence est devenu, en l’espace de quelques années, une stratégie de lutte considérable pour retarder le vieillissement. La dernière étude en date, publiée ce mois-ci dans Nature Communication, a relevé l’existence d’un lien entre la sénescence cellulaire et l’aneuploïdie. L’aneuploïdie est un nombre anormal de chromosomes dans une cellule, qui résulte d’une mauvaise ségrégation des chromosomes, juste avant la division de la cellule mère en deux cellules filles. Comme le cite les chercheurs dans leur article, le but de l’étude a été de comprendre le lien qui connecte cette anomalie chromosomique et la sénescence, pour développer un nouveau moyen de cibler la sénescence et le vieillissement.

Une nouvelle étude pour cibler la sénescence

Les expériences menées sur des fibroblastes humains issus de la peau de patients ont révélé qu’en vieillissant, les cellules se divisent plus lentement et le nombre de défauts suite à ces divisions était en augmentation ; l’aneuploïdie en fait partie. Les observations de fibroblastes de différentes générations ont, en effet, révélé que ce phénomène augmente avec l’âge ; en cause, le dysfonctionnement des éléments qui régulent le cycle cellulaire. Les scientifiques se sont notamment concentrés sur le facteur de transcription FoxM1 (Forkhead box M1), qui régule le passage de la phase de préparation cellulaire à la mitose à proprement parler. C’est un point de contrôle important qui vérifie que la cellule a bien répliqué son ADN et qu’elle est prête à se diviser : lorsque FoxM1 est réprimé, ce contrôle ne fonctionne pas bien et est associé à des défauts de mitose. En cohérence avec ce qui a été précédemment montré, les chercheurs ont également prouvé que lorsque FoxM1 était activé, les cellules au phénotype âgé ou atteintes de progéria (un grave syndrome de vieillissement prématuré) étaient secourues et se divisaient correctement. Mais quel lien avec l’aneuploïdie ? Les expériences de cette équipe ont montré que cette anomalie chromosomique était associée à l’arrêt du cycle cellulaire, et donc probablement à un problème de régulation de FoxM1 entraînant la sénescence totale des fibroblastes.

Mauvaise migration des chromosomes et sénescence

La ségrégation aberrante des chromosomes de cellules âgées est donc associée à la répression de FoxM1. Des études antérieures ont supposé que les cellules sénescentes sortent du cycle cellulaire, ne mourant pas, mais ne pouvant pas non plus se diviser. L’étude a montré que la mauvaise ségrégation des chromosomes était suffisante pour déclencher l’arrêt complet et permanent du cycle cellulaire et donc induire la sénescence. En résumé, une mauvaise ségrégation des chromosomes avant la mitose est corrélée avec la répression de FoxM1 et le déclenchement précoce de la sénescence.

En temps normal, la perte de FoxM1 est dûe à des stress cellulaires, comme l’instabilité génomique ou la perte de la protéostasie, toutes deux des causes majeures du vieillissement. En restaurant FoxM1, les chercheurs ont réussi à retarder la sénescence de fibroblastes âgés ou atteints du syndrome de progéria. Cela implique que la régulation adéquate de FoxM1 pourrait devenir une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre la sénescence cellulaire et apporter de nombreux bénéfices sur la durée de vie en bonne santé.

Référence :

[1] Joana Catarina Macedo, Sara Vaz, Bjorn Bakker, Rui Ribeiro, Petra Lammigje Bakker, Jose Miguel Escandell, Miguel Godinho Ferreira, René Medema, Floris Foijer & Elsa Logarinho, FoxM1 repression during human aging leads to mitotic decline and aneuploidy-driven full senescence, NATURE COMMUNICATIONS | (2018) 9:2834 | DOI: 10.1038/s41467-018-05258-6