Réguler la longévité : une recherche pionnière

Une étude parue récemment dans Proceedings of the National Academy of Sciences a révélé l’importance de la protéine mitochondriale Sirtuine 4 (Sirt4) dans la régulation du métabolisme et de la longévité chez la drosophile. Il s’agit de la première étude ayant démontré le rôle du niveau d’activité du gène de Sirt4 pour l’allongement de la durée de vie de la drosophile.

Les expériences menées ont montré qu’une sur-expression du gène de Sirt4 entraînait une prolongation de la durée de vie de la drosophile, augmentée de 20 %. À l’opposé, des drosophiles génétiquement modifiées ne présentant plus la protéine ont vu leur durée de vie réduite de 20 % [1].

Il a également été montré que des drosophiles n’exprimant pas Sirt4 n’avaient pas la capacité d’exploiter les ressources énergétiques stockées pour surmonter une période de jeûne. Ce faisant, leur activité physique ainsi que leur fertilité en étaient réduites [1].

Ces résultats témoignent de l’importance de la protéine Sirt4 dans l’homéostasie métabolique, notamment pour la réponse au jeûne, permettant d’assurer la survie de l’organisme. Par ailleurs, la sur-expression de la protéine entraîne un allongement de la durée de vie, suggérant qu’accroître l’activité du gène de Sirt4 exercera des effets bénéfiques sur le métabolisme et la longévité.

Et SIRT4 chez l’Homme ?

Également présente chez l’homme, Sirt4 est une protéine mitochondriale à activité lysine deacylase dépendante du NAD+ de la famille des sirtuines [2,3]. Il existe chez l’Homme 7 isoformes de la protéine (Sirt1 à 7). Elles régulent notamment le métabolisme et la réponse au stress : elles sont donc considérées comme des cibles thérapeutiques pour les maladies liées à l’âge, tels que les troubles métaboliques et les maladies neurodégénératives [4]. Chez l’Homme, Sirt 4 régule principalement le métabolisme des acides gras et l’apoptose [4], mais elle est une des sirtuines dont les fonctions restent des moins bien connues.

De tels résultats sur le modèle de la drosophile pourront inspirer d’autres études pour la compréhension des rôles de Sirt4 dans le métabolisme humain. À plus long terme, ces résultats encourageants ouvrent de nouvelles pistes pour la recherche dans le traitement de troubles métaboliques liés à l’âge, tels que l’obésité et le diabète de type 2.

Références

[1] Jason G. Wood, Bjoern Schwer, Priyan C. Wickremesinghe, Davis A. Hartnett, Lucas Burhenn, Meyrolin Garcia, Michael Li, Eric Verdin, Stephen L. Helfand. Sirt4 is a mitochondrial regulator of metabolism and lifespan in Drosophila melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018; 201720673

[2] Rommel A. Mathias, Todd M. Greco, and Ileana M. Cristea. Identification of Sirtuin4 (SIRT4) Protein Interactions: Uncovering Candidate Acyl-Modified Mitochondrial Substrates and Enzymatic Regulators. Methods Mol Biol . 2016 ; 1436: 213–239

[3] ScienceDaily, Boosting Sirt4 gene activity extends healthy lifespan in fruit flies, 29 January 2018.

[4] Martin Pannek, Zeljko Simic, Matthew Fuszard, Marat Meleshin, Dante Rotili, Antonello Mai, Mike Schutkowski & Clemens Steegborn. Crystal structures of the mitochondrial deacylase Sirtuin 4 reveal isoform-specific acyl recognition and regulation features. Nature communications, 15 November 2017.