L’arthrose du genou est une affection fréquente qui affecte la population adulte et cause des douleurs et un dysfonctionnement de l’articulation du genou. Par la suite, il y a un impact négatif sur la qualité de vie de ces patients. Une méta-analyse récente de 11 essais portant sur 558 patients utilisant des cellules souches mésenchymateuses (MSC) a été publiée. Il y a eu une amélioration de divers scores cliniques. Les auteurs ont conclu qu’il n’ y avait pas de différence significative dans l’indice d’évaluation globale après le traitement par cellules souches, malgré l’amélioration significative des symptômes cliniques et de la morphologie du cartilage. Une phase I-II récente de l’expansion des cellules souches de moelle osseuse autologue a été publiée. Il a fait rapport sur la sûreté et l’efficacité de cette modalité. Il existe un ouvrage publié qui utilise des CSM allogéniques dérivés de la moelle osseuse dans le KOA avancé chez l’humain et qui montre une amélioration clinique, mais aucune amélioration significative de l’IRM.

Dans cet article, nous présentons les résultats de 13 patients qui ont été traités par des cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse autologue expansées dans le cadre d’une étude prospective ouverte de phase I et qui ont été suivis pendant deux ans pour tout effet indésirable et pour l’efficacité par un résultat normalisé de l’ostéoarthrose du genou (KOOS) et par IRM.

Le cartilage du genou a une capacité de régénération limitée. Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont connues pour avoir des propriétés paracrineuses et de différenciation. Ils peuvent produire une matrice extracellulaire dans l’articulation. Ces propriétés en font une bonne cible pour la régénération du cartilage du genou. Il reste à déterminer si les CSM stimulent la prolifération et la différenciation des cellules souches résidentes ou s’ils se différencient en chondrocytes. Les modèles d’ostéoarthrose chez le lapin et la chèvre suggèrent que la réparation se produit par effet paracrine en stimulant les mécanismes de réparation endogènes.

Ces travaux montrent que l’utilisation de BM-MSCs est sans danger avec seulement une douleur précoce minime chez certains patients dans l’articulation injectée qui s’est résorbée rapidement sans effets indésirables cliniques ou biochimiques intermédiaires ou à long terme. La moelle osseuse est attrayante, car elle peut être facilement prélevée en consultation externe et sans hospitalisation. Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les travaux fournissent des preuves préliminaires que les BM-MSC sont efficaces dans le domaine du KOA, comme en témoignent l’amélioration significative du KOOS et de l’IRM. L’épaisseur moyenne du cartilage du genou mesurée par IRM s’est considérablement améliorée. Tous les symptômes se sont significativement améliorés, conférant ainsi une amélioration significative de la qualité de vie des patients atteints de KOA de grade II et III. Cependant, nous tenons à souligner que le petit nombre de participants à cette étude interdit la généralisation de l’efficacité et qu’il est justifié de poursuivre les travaux.

Nous suggérons que les prochains essais explorent également la dose de MSC et la source du MSC. Il est nécessaire d’établir l’innocuité du MSC allogénique pour le KOA. L’utilisation du MSC allogénique peut être normalisée, la dose peut être mieux contrôlée et la variabilité cellulaire peut être réduite au minimum. Nous pensons que les MSC sont un traitement définitif potentiel pour le KOA.

L’apoptose, un mécanisme complexe de mort cellulaire programmée, permet le maintien d’une homéostasie physiologique entre la survie et l’élimination des cellules endommagées. L’apoptose est un mécanisme stratégique pour la manifestation de la diversité clonotypique lors de la sélection des lymphocytes, permettant de contrôler l’expansion clonale après stimulation antigénique. Les changements dans l’apoptose, associés à l’inflammation et à la régulation de la réponse immunitaire avec la sécrétion consécutive de lymphokines pro-inflammatoires, représentent le principal déterminant du taux de vieillissement et de longévité, ainsi que des maladies les plus courantes liées à l’âge et aux tumeurs. D’autres changements se produisent dans l’immunité innée, la première ligne de défense fournissant une protection rapide, mais non spécifique et incomplète, composée principalement de monocytes, de cellules tueuses naturelles et de cellules dendritiques, agissant jusqu’ à l’établissement d’une réponse immunitaire adaptative, qui est plus lente, mais très spécifique, et dont le substrat cellulaire est constitué de lymphocytes T et B.

Les marqueurs de l’inflammation de l’immunité adaptative chez les centenaires sont caractérisés par une diminution des lymphocytes T naïfs. La réduction des cellules CD8 peut être liée au risque de morbidité et de décès, ainsi qu’ à la combinaison de l’augmentation des cellules CD8+ et de la réduction des lymphocytes T CD4+ et de la réduction des lymphocytes B CD19+. La fonction immunitaire des personnes âgées est affaiblie à cause de l’épuisement des lymphocytes T CD95, qui sont remplacés par l’expansion clonale des lymphocytes T CD28-. L’augmentation des cytokines pro-inflammatoires est associée à la démence, à la maladie de Parkinson, à l’athérosclérose, au diabète de type 2, à la sarcopénie et à un risque élevé de morbidité et de mortalité. Une modulation correcte des réponses immunitaires et des phénomènes apoptotiques peut être utile pour réduire les maladies dégénératives liées à l’âge, ainsi que les maladies inflammatoires et néoplasiques.

Les chercheurs ont décidé de rechercher un facteur qui pourrait être responsable des changements de fibroblastes. Un tel facteur pourrait être la clé d’un éventuel traitement. L’équipe a d’abord comparé les cellules du tissu conjonctif de personnes en bonne santé et de patients atteints de fibrose pulmonaire. « Nous avons remarqué un facteur de transcription appelé FoxO3. Les cellules des patients atteints de fibrose pulmonaire contenaient moins de cette protéine que les cellules des témoins sains. Les résultats étaient encore plus clairs lorsque nous avons examiné l’activité de FoxO3 – elle était beaucoup plus faible chez les fibroblastes des patients atteints de fibrose pulmonaire que chez les cellules de personnes en bonne santé. » Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la recherche animale et ont mis au point un modèle murin de la maladie. Ils ont découvert que les souris atteintes de fibrose pulmonaire avaient également réduit l’activité de FoxO3. L’effet était beaucoup plus important chez les souris qui avaient été génétiquement modifiées pour manquer de FoxO3.

La réactivation de FoxO3 chez les patients atteints de fibrose pulmonaire pourrait donc offrir un moyen de traiter la maladie. Cette approche s’est avérée efficace chez la souris: le traitement de souris atteintes de fibrose pulmonaire par l’UCN-01 a permis de réduire les symptômes et d’améliorer la fonction pulmonaire. Cet effet n’ a pas été observé chez les souris dépourvues de FoxO3. UCN-01 est une substance qui active FoxO3 et fait actuellement l’objet d’essais cliniques en tant que traitement tumoral. D’autres études examineront ce lien de plus près, dans l’espoir de pouvoir éventuellement commencer des essais sur des patients.

Dans le rein embryonnaire, trois types de cellules précurseurs, les cellules progénitrices du néphron, les bourgeons urétériques et les cellules progénitrices interstitielles interagissent pour former des structures tridimensionnelles du rein. Des méthodes permettant d’induire des structures de néphron par l’intermédiaire de cellules progénitrices de néphron à partir de cellules souches pluripotentes (PSC) de souris ont déjà été établies. Cependant, comme les autres cellules progénitrices n’ont pas été incluses, les structures « d’ordre supérieur » du rein (état dans lequel les structures de néphron différenciées sont reliées organiquement les unes aux autres par des conduits de collecte ramifiés) n’ont pas été reproduites. Aujourd’hui, un groupe de recherche a mis au point une méthode d’utilisation des PSC pour induire la production de bourgeons urétériques, les précurseurs des canaux de collecte ramifiés, et a réussi à reproduire la structure d’ordre supérieur du rein.

Malheureusement, les possibilités de transplantation rénale sont limitées, mais la découverte en 2006 de cellules souches pluripotentes induites (cellules SPI) a augmenté l’attente d’une médecine régénératrice pour « construire » des organes pleinement fonctionnels. Cependant, le processus de reproduction de toute la structure d’un organe demeure un thème commun et difficile pour toute étude sur la régénération d’un organe. Les chercheurs s’efforcent de produire un rein pleinement fonctionnel. Pour ce faire, il est important de reconstruire les structures rénales d’ordre supérieur à partir des cellules souches pluripotentes.

Les chercheurs ont découvert pour la première fois que les conduits Wolffian de souris, précurseurs des bourgeons urétériques, mûrissaient progressivement et gagnaient en capacité de ramification entre le jour de l’embryogenèse (E) 8,75 et E11,5. Ils ont ensuite pu mettre en culture des cellules WD in vitro et déterminer les facteurs de croissance nécessaires pour produire des bourgeons urétériques matures. Enfin, ils ont mis au point un protocole pour induire des cellules de type bourgeon urétérique E11,5 à partir d’ESC de souris via des cellules de type WD E8,75. Il a été révélé ici que les cellules progénitrices du néphron et les bourgeons urétériques ont besoin de conditions individuelles optimisées pour une induction réussie.

La fonctionnalité des bourgeons urétériques dérivés de l’ESC chez la souris a également été vérifiée par la co-culture d’un seul bourgeon avec des précurseurs embryonnaires du rein ou avec un mélange de précurseurs de néphron dérivés de l’ESC et de précurseurs embryonnaires du stromal. Dans l’organoïde rénal reconstruit, les chercheurs ont observé la formation d’épithélium urétérique ramifié, de néphrons différenciés et de précurseurs de néphron à la surface des bourgeons urétériques, confirmant ainsi la fonctionnalité des bourgeons urétériques induits et la reconstruction des structures rénales d’ordre supérieur. Avec une légère modification du protocole, les chercheurs ont pu induire des bourgeons urétériques à partir de iPSC humains et ont confirmé leur capacité de ramification lorsqu’ils étaient cultivés avec des facteurs de croissance.

Des taux sanguins élevés de la chimiokine eotaxine-1 (CCL11) ont récemment été associés au vieillissement et à la démence, ainsi qu’ à des troubles de la mémoire et de l’apprentissage chez les humains. Fait important, il a été démontré que l’eotaxine-1 franchissait la barrière hémato-encéphalique (BBB) et elle a été identifiée comme médiateur crucial d’une diminution de la neurogenèse et de la déficience cognitive chez les jeunes souris après avoir été liée chirurgicalement au système vasculaire des animaux âgés dans un modèle de parabiose. Il faut donc supposer que les différences de taux d’eotaxine-1 entre les donneurs et les receveurs de sang peuvent influer sur les fonctions cognitives chez les humains. Toutefois, on ne sait pas si l’eotaxine-1 est stable pendant le traitement et le stockage des composants sanguins transfusionnels.

Dans cette étude, nous montrons pour la première fois que les composants sanguins transfusionnels prêts à l’emploi contiennent du CCL11 à une concentration physiologique. Fait important, dans les deux composants sanguins, l’expression de l’eotaxine-1 ne différait pas entre les hommes et les femmes, mais augmentait considérablement avec l’âge du donneur chez les deux sexes. Il est à noter que les taux d’eotaxine-1 détectés dans ces produits sanguins transfusibles transformés sont comparables à ceux que l’on retrouve dans le plasma non traité des sujets sains. Nous avons démontré que l’eotaxine-1 n’est sujette qu’ à des changements mineurs spécifiques aux donneurs sur 15 mesures au cours d’une période de 3 mois, même si les échantillons ont été prélevés à des moments différents de la journée. Pris ensemble, nos résultats et la documentation disponible prouvent que l’eotaxine-1 est un facteur relativement stable dans les composants sanguins frais ou transformés d’un individu sur une plus longue période de temps, mais augmente considérablement avec l’âge.

L’Eotaxin-1 a été trouvé plus élevé chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les témoins appariés selon l’âge. L’Eotaxin-1 corrélée à une altération de la mémoire verbale et visuelle et à d’autres troubles associés au déclin cognitif, comme la dépression récurrente, ont également été associés à une augmentation des taux de chimiokine. De plus, il a été démontré que, parmi une gamme de cytokines et de chimiokines, l’eotaxine-1 était le plus fortement corrélée à la réduction de la neurogenèse hippocampique et au vieillissement chez les souris, et, ce qui est important, l’augmentation artificielle des taux d’eotaxine-1 chez les jeunes souris a entraîné une diminution de la neurogenèse ainsi qu’une altération de la mémoire et de l’apprentissage. L’utilisation de modèles de parabioses chez la souris a en outre démontré que l’exposition d’un jeune animal au milieu systémique d’une souris plus âgée suffit à induire de graves troubles cognitifs et une réduction de la neurogenèse après 2 à 5 semaines, et à identifier l’eotaxine-1 dans le sang comme l’un des facteurs responsables.

Il faut considérer qu’un impact direct de l’exposition à court terme à l’eotaxine-1 sur la neurogenèse et les facteurs mentaux n’ a été évalué jusqu’ à présent que chez la souris. Il n’est pas clair si une seule transfusion de composants sanguins contenant de l’oétaxine-1 élevée à des receveurs ayant de très faibles concentrations modifiera effectivement les taux totaux d’eotaxine-1 chez le receveur, si cette élévation est transitoire ou durable, et si elle influe effectivement sur les fonctions cognitives chez les humains. Les études futures nécessitent un plan d’étude prospectif pour résoudre soigneusement ces questions.

Les associations entre la mortalité et les biomarqueurs traditionnels comme la tension artérielle, le cholestérol et l’indice de masse corporelle (IMC) diminuent avec l’âge. La recherche d’un biomarqueur définitif du vieillissement est encombrée par l’hétérogénéité du vieillissement cellulaire. Les cellules post-mitotiques ne sont pas soumises aux stress de réplication des cellules mitotiques; par conséquent, certains tissus présentent un vieillissement biologique plus important que d’autres. L’espérance de vie humaine hautement variable souligne que le simple passage du temps chronologique n’est pas une mesure efficace et isolée du vieillissement. Le vieillissement biologique désigne les processus qui, indépendamment du vieillissement chronologique, réduisent la viabilité de l’organisme et augmentent sa vulnérabilité. Les télomères sont considérés par beaucoup comme les héritiers apparents des biomarqueurs du vieillissement, enregistrant l’âge chronologique et biologique.

De plus en plus de données indiquent également que les télomères sont sensibles à l’activité physique habituelle (AP). Malgré la désignation populaire du télomère comme horloge mitotique, la relation entre la longueur du télomère et le vieillissement est incohérente et ne répond pas aux critères de biomarqueur requis. Un examen plus approfondi de l’association avec l’AP révèle également des incohérences et des facteurs de confusion méthodologiques. L’intérêt clinique et public de l’association PA-télomère repose sur plusieurs hypothèses tacites: (i) la longueur moyenne du télomère est causalement associée au vieillissement biologique et aux pathologies liées à l’âge et (ii) l’AP peut allonger la longueur moyenne du télomère et, ce faisant, (iii) l’AP réduira le vieillissement biologique et la charge de morbidité.

Les associations proposées entre le vieillissement et l’exercice sont biologiquement plausibles. La longueur des télomères est un biomarqueur prometteur, mais il faut s’attaquer à une foule d’incohérences et de paradoxes. La longueur des télomères des leucocytes (LTL) est très variable à la naissance, une métrique influencée par l’hérédité génétique et l’âge paternel à la conception. Elle reflète l’exposition à vie au fardeau oxydatif et inflammatoire, mais la LTL infantile a une fidélité plus prédictive que la LTL à l’âge adulte ou de la vieillesse. Oscillant tout au long de la vie, s’allongeant même inexplicablement malgré l’âge avancé, la LTL moyenne varie selon le sexe. Les taux d’attrition diffèrent également selon le sexe et semblent dépendre de la longueur initiale du télomère. Les trajectoires de raccourcissement peuvent également être influencées par l’exposition variable à un large éventail de stimuli environnementaux. L’association entre l’AP est plus discutable puisque 50 % des études n’ont pas trouvé d’association significative.

Les enquêtes sur les mécanismes plausibles ont permis de tirer des conclusions prometteuses mais contradictoires. Le consensus prédominant est que les réductions induites par l’exercice physique du stress oxydatif et de l’inflammation sont susceptibles d’en atténuer les effets. La possibilité que la LTL soit un épiphénomène physiologique ne peut être exclue. Les changements dans la vie à long terme peuvent simplement être des processus fortuits qui reflètent, sans influence directe, le mécanisme principal. Il est probable que la longueur du télomère en soi n’est significative que dans la mesure où elle reflète le phénotype résultant, par des voies telles que l’inflammation associée à la sénescence. Il a été proposé que les pressions évolutives ont affiné la longueur des télomères pour réduire le risque de pathologies télomériques courtes et longues, à savoir l’athérosclérose et le cancer. Les conséquences à long terme de la manipulation de la longueur des télomères ne sont pas bien comprises et devraient donc être abordées avec autant d’enthousiasme que de preuves.