Partie 3 : Cancer et vieillissement : le corps entre en guerre contre lui même

Le cancer est l’une des maladies du vieillissement les plus emblématiques dans les pays développés. L’espérance de vie ayant considérablement augmenté au cours du siècle dernier, il est devenu une des causes de décès majoritaires aujourd’hui. En effet, son incidence est aujourd’hui élevée (près de 400 000 nouveaux cas diagnostiqués en France en 2017) et touche principalement les personnes âgées (âge médian lors du diagnostic: 67 ans) [1].

Le cancer lié au vieillissement : qu’est-ce que c’est?

Cette partie a pour but d’expliquer de la manière la plus complète possible comment fonctionne le cancer. Nous allons voir que la tumeur cancéreuse est un élément bien plus complexe que le simple amas de cellules aberrantes responsable du dysfonctionnement de notre corps. Dans leur revue Hallmarks of Cancer: The Next Generation [2], les docteurs Hanahan et Weinberg décrivent les 10 caractéristiques principales du cancer.

1. Maintenir les signaux de prolifération des cellules tumorales
2. Ignorer toute indication pouvant freiner la croissance tumorale
3. Résister à la mort cellulaire
4. Permettre des divisions cellulaires infinies
5. Se doter de nombreux vaisseaux sanguins
6. Obtenir la possibilité d’envahir le reste du corps
7. Favoriser l’instabilité de son génome et ses mutations
8. Encourager l’inflammation
9. S’adapter à un métabolisme particulier
10. Se dissimuler du système immunitaire

Nous allons ici détailler chacun de ces points et nous nous en servirons pour comprendre pourquoi le cancer est une maladie liée au vieillissement.

1) Le cancer veut maintenir des signaux pour proliférer à tout prix

Un des aspects principaux, et des plus connus, de la tumeur cancéreuse est d’être composée de cellules proliférant de manière chronique, en apparence non-contrôlée. En effet, dans un tissu normal, sain, la division cellulaire est extrêmement régulée. Celle-ci ne survient que lorsque des facteurs de croissance sont relâchés, pour maintenir la fonction d’un tissu donné. La tumeur est, elle, caractérisée par une activation constante de ces signaux de prolifération dont elle dépend pour grandir.

Pour s’évader de ce système de contrôle, la tumeur possède plusieurs moyens. Le premier, le plus évident, est le suivant: elle produit ses propres facteurs de croissance [3]! Plus surprenant encore, elle peut même forcer les tissus sains environnants à les produire pour elle tout en grandissant à leurs dépens, comme le ferait un parasite [4]. Le système de contrôle de prolifération est alors battu par ses propres règles.

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est leur nombre important de mutations et modifications génomiques. Celles-ci peuvent également être responsables de l’évasion des cellules cancéreuses au contrôle de leur prolifération. En accumulant des mutations sur des gènes précis, servant soit à activer la prolifération en cas de réception de facteur de croissance [5] ou à l’empêcher en leur absence [6], la tumeur peut continuer à grandir en permanence. Comme un interrupteur bloqué sur le mode ON, elle devient libre de toute forme de contrôle extérieur.

2) Le cancer veut ignorer tous les messages d’alerte pouvant gêner sa croissance

En cas de problème, le corps dispose de nombreux signaux pour empêcher la croissance en attendant que la situation s’améliore. Néanmoins, la tumeur apprend à les ignorer. Voyons comment.

Tout d’abord, la cellule cancéreuse apprend à ne pas « écouter » ses protéines d’alerte. Les deux principales protéines d’alertes sont RB et p53. Lorsque la tumeur grandit, elle affecte grandement l’état de son environnement, et RB sert d’intégrateur pour cette information [7]. p53 sert, elle, à mesurer les dégâts qui s’accumulent à l’intérieur de la cellule, qui sont alors nombreux en cas de prolifération incontrôlée. Ces deux protéines figurent parmi les plus fréquemment mutées en cas de cancer, permettant ainsi aux tumeurs associées de grandir coûte que coûte [2].

D’autres systèmes existent pour empêcher un tissu de grandir, particulièrement s’il empiète sur l’espace de ses voisins. De nombreuses protéines de surface permettent aux cellules d’adhérer les unes aux autres. Elles forment ainsi une sorte de « velcro moléculaire » qui va recruter d’autres protéines qui vont, à leur tour, envoyer un signal empêchant les cellules de se diviser, pour éviter une surpopulation dans un espace qui ne peut pas accueillir plus de cellules. Les cellules cancéreuses ont la capacité d’ignorer totalement ces signaux et de continuer à proliférer malgré le manque d’espace [8].

Cependant, le corps possède un autre outil permettant de bloquer la croissance s’il en a besoin. Une classe de molécules de signalisation, les TGF-β, est sécrétée par les tissus environnants pour arrêter la croissance. Là encore, la tumeur apprend à faire la sourde oreille. Pis, elle peut remodeler les effets que les TGF-β ont sur elle [9]. Non seulement ils ne l’empêchent pas de grandir, mais ils l’aident alors à réaliser une étape clé de son évolution que nous verrons plus tard: la métastase.

3) Le cancer veut se créer une immortalité artificielle pour résister à la mort cellulaire

Non contentes de proliférer sans restriction, les cellules cancéreuses sont également très dures à détruire. Elles sont en effet rendues nettement moins sensibles au phénomène de mort cellulaire classique: l’apoptose [10].

Nous avons abordé précédemment le rôle de la protéine p53 dans l’arrêt de la prolifération en cas de dommages internes. Cependant, si les dommages sont trop importants, p53 est alors un des médiateurs principaux de l’apoptose, le processus de suicide cellulaire. Les cellules tumorales étant très actives, elles sont soumises à de nombreuses sources de stress cellulaire entraînant l’accumulation de dommages. Contrairement aux cellules saines, en revanche, elles vont être beaucoup moins sensibles aux mécanismes qu’utilise p53 pour provoquer leur suicide, devenant virtuellement « immortelle » [11].

La cellule cancéreuse n’est cependant pas plus résistante qu’une autre aux dommages, elle fait juste mine de ne pas s’en rendre compte. En laissant ainsi les dommages s’accumuler, la cellule peut finir par dysfonctionner complètement. Elle finit alors par mourir de manière « involontaire »: c’est la nécrose. Hélas, ce phénomène a une triste conséquence: le relâchement de facteurs de croissance. Ainsi, si par accident une cellule cancéreuse vient à mourir, elle stimule ses voisines à proliférer encore plus [12]!

4) Le cancer veut pouvoir proliférer à l’infini

Nous vous l’expliquions dans notre dossier sur les télomères et le vieillissement: lorsqu’une cellule se divise, les extrémités de ses chromosomes (nommées télomères) rétrécissent. Lorsque les télomères sont intégralement détruits, les cellules entrent normalement en apoptose ou en sénescence (elles arrêtent de se diviser) [2]. En conditions normales, il est donc impossible de pouvoir proliférer à l’infini. Alors comment font les tumeurs ?

Pour empêcher les télomères de rétrécir, les cellules tumorales utilisent une enzyme: la télomérase. Celle-ci n’est normalement exprimée que dans nos cellules souches à l’âge adulte. Elle permet aux télomères de se régénérer entre les divisions cellulaires. Ainsi, les cellules souches peuvent assurer leur rôle indispensable durant toute notre vie. Récupéré par le cancer, cet outil salvateur se retourne contre nous et permet aux cellules cancéreuses de se répliquer à l’infini [13]. Plus encore, il semblerait que la télomérase n’ait pas que ce rôle de réparation, elle permettrait également d’amplifier les signaux de croissance permettant ainsi à la tumeur de grandir encore plus vite [14]!

Néanmoins, il a été montré que l’absence de télomères pouvait aussi promouvoir le cancer. Il se peut en effet que deux chromosomes sans télomères fusionnent. Ces « collages » de chromosomes peuvent avoir un effet analogue à certaines mutations et favoriser l’expansion de la tumeur [15]. Ainsi, avec ou sans télomérase, la tumeur s’adapte.

5) Le cancer veut s’approvisionner via de nombreux vaisseaux

Comme tout type de tissus, pour grandir et survivre, la tumeur a besoin d’être approvisionnée en oxygène et en nutriments [16]. Pour cela, les cellules du cancer ont besoin de vaisseaux sanguins qui puissent les irriguer. Dans ce but, elles vont sécréter un facteur de croissance appelé VEGF, qui fonctionne comme un aimant à cellules vasculaires et va encourager la formation de nouveaux vaisseaux [17]. C’est le processus qu’on appelle l’angiogenèse.

Il a été montré que cette formation de vaisseaux, la néovascularisation, arrive très tôt dans la formation de la tumeur. En plus de certaines voies de prolifération favorisant la synthèse de VEGF, certaines cellules cancéreuses vont devenir hypoxiques car elles ne reçoivent pas assez d’oxygène. La réponse normale à l’hypoxie comprend une importante sécrétion de VEGF [18]. Ainsi la tumeur, dès sa formation, a tous les outils pour se doter d’un important approvisionnement en nutriments grâce à la sécrétion de VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux, dont la croissance est parfois anarchique [19].

6) Métastases: le cancer envahit le reste du corps

Les aspects que nous avons vus jusqu’ici décrivent la formation et la croissance d’une tumeur à un endroit donné. Hélas, la tumeur peut, par le processus de métastase, envahir le reste de l’organisme. Nous avons vu précédemment que les cellules dans un tissu sont accrochées par un « velcro moléculaire » à leur environnement. Les cellules cancéreuses n’y font pas exception. De plus, une séparation de ce velcro résulte normalement en une forme d’apoptose particulière nommée anoïkis [20]. Plus encore, les cellules tumorales ne sont pas programmées pour se déplacer à l’intérieur de la tumeur. Comment parviennent-elles donc à s’affranchir de toutes ces contraintes pour envahir notre organisme?

Le grand départ

Après de nombreuses années de recherches, la communauté scientifique a identifié le processus majoritaire à l’origine de cette migration, « Epithelial-Mesenchymal Transition » (EMT), traduisant le passage d’un état de cellule fixe (dite épithéliale) à mobile (de type mésenchymateuse). Ce processus est observé normalement au cours de notre développement embryonnaire [21] ou lors de la cicatrisation d’une plaie [22]. Dans ces deux cas physiologiques, ce processus permet à un ensemble de cellules de migrer afin d’atteindre d’autres tissus pour y assurer leur fonction. Ce processus inclut deux grandes étapes. La première, une perte des cellules d’adhésion à l’environnement extérieur. C’est le détachement du velcro. Ceci s’associe à une répression des mécanismes qui auraient du résulter en la mort des cellules par anoïkis. La seconde, l’acquisition de ce que l’on appelle le phénotype migratoire. La cellule devient capable de digérer les protéines qui l’entourent ou de migrer dessus. Ceci lui permet de se déplacer à sa guise [23]. C’est donc en s’appropriant ce processus physiologique que les cellules cancéreuses deviennent capables de quitter la tumeur.

On pourrait penser que ce phénomène de départ de la tumeur tient plutôt du hasard, qu’il serait du à une reprogrammation aléatoire de cellules cancéreuses. Il a en effet été démontré qu’en réponse à des molécules sécrétées par la tumeur, des cellules mésenchymateuses saines [24] ou des macrophages (des cellules de notre système immunitaire) [25] pourraient inciter les cellules cancéreuses à réaliser l’EMT. Ces macrophages pourraient aussi faciliter la formation de métastases en digérant l’environnement autour de la tumeur. Ceci permettrait aux cellules cancéreuses de le quitter facilement [26].

Une installation compliquée

Une fois que la cellule cancéreuse quitte la tumeur, elle tente de s’installer autre part. Mais les choses ne sont pas si faciles. En effet, on observe généralement des myriades de micro-métastases disséminées qui n’arrivent jamais à reformer de tumeurs [27]. La raison communément admise de ce phénomène est que la cellule cancéreuse métastatique n’est pas adaptée à l’environnement qu’elle colonise. Elle peut ne pas avoir de moyen de former de nouveaux vaisseaux sanguins  [28]. Elle peut aussi souffrir d’un fort manque de nutriments ou de l’absence de facteurs de croissance [29]. Ces deux lacunes entraînent une entrée en dormance de la métastase, l’empêchant de former une nouvelle tumeur. Certaines études suggèrent ainsi que les tumeurs issues de certains tissus ne peuvent produire des métastases adaptées qu’à d’autres tissus spécifiques [27]. Il serait nécessaire que l’environnement colonisé par la métastase soit parfaitement adapté. Lorsque cela se produit, les conséquences sont alors lourdes pour le patient, chez qui les tumeurs peuvent se multiplier.

7) Le cancer déstabilise son génome pour mieux s’adapter

Les 6 premières caractéristiques que nous venons de citer font appel à une utilisation différente de nombreuses protéines, voire à leur modification. Pour y parvenir, la cellule cancéreuse doit pratiquer d’importantes modifications au sein même de son génome. Cela peut arriver à travers la méthylation de son ADN notamment [30]. Néanmoins, ce ne sont pas ces modifications épigénétiques qui auraient le rôle le plus important.

En effet, les cellules ont trouvé la solution pour évoluer et s’adapter plus vite: augmenter drastiquement l’apparition de mutations dans notre génome [31]. La protéine centrale dans la surveillance du génome, nous l’avons déjà mentionnée, il s’agit de p53 [32]. Son inactivation accompagnée de celle de protéines permettant de détecter, réparer ou protéger le génome se retrouve dans la plupart des tumeurs [31]. Ces inactivations sont la principale hypothèse permettant d’expliquer la capacité du cancer à se transformer et s’adapter pour former les tumeurs telles que nous les connaissons.

8) Le cancer utilise l’inflammation à son avantage

Contrairement à ce que l’on pourrait penser, l’environnement inflammatoire favorise les cellules cancéreuses sur de nombreux points car il regorge de facteurs de croissance favorisant leur prolifération et leur adaptation (comme VEGF) ainsi que de facteurs de survie évitant leur entrée en apoptose. Les cellules immunitaires libèrent également des molécules capables de favoriser l’apparition de métastases, mais aussi des molécules capables d’augmenter la vitesse de mutation des cellules cancéreuses [12 et 33].

Ainsi, l’inflammation, bien qu’ayant un rôle originel de protection anti-tumorale, agit au final comme son catalyseur en favorisant son expansion.

9) Le cancer adapte son métabolisme aux contraintes de son environnement

Le cancer a besoin de beaucoup d’énergie pour grandir. C’est d’ailleurs l’une des raisons pour laquelle il développe une vascularisation si importante. Or, celle-ci est loin d’être parfaite. Il en découle qu’une grande partie des cellules cancéreuses situées au centre de la tumeur disposent de très peu d’oxygène, pourtant indispensable au fonctionnement de leurs mitochondries. Ces organites sont capables de produire de grandes quantités d’ATP, le carburant de nos cellules via un processus qu’une partie des cellules tumorales ne peuvent donc pas accomplir par manque d’oxygène.

Cependant, une fois de plus, le cancer s’adapte. La solution? Absorber bien plus de glucose que les cellules normales. Les cellules cancéreuses se contentent ensuite de le dégrader en pyruvate, procédé ne nécessitant pas de dioxygène, mais 18 fois moins performant que si les mitochondries étaient fonctionnelles [34]. Ce processus est d’autant plus facilité qu’il fait intervenir les voies génétiques impliquées dans la réception de facteurs de croissances ou même de manque d’oxygène [35 et 36].

Plus intéressant encore, il semblerait qu’une forme d’organisation des ressources énergétiques et de communication existe entre les cellules cancéreuses n’ayant pas accès à l’oxygène et leurs voisines mieux approvisionnées. Les cellules non oxygénées transformeraient le pyruvate qu’elles produisent en lactate, avant de le relarguer dans le milieu intercellulaire. Celui-ci serait alors capté par les cellules ayant de l’oxygène disponible. Le lactate servirait alors de carburant pour leurs mitochondries qui ont, elles, l’oxygène nécessaire à disposition [37]. Pas de gâchis !

10) Le cancer apprend à se cacher du système immunitaire

Le système immunitaire est le principal ennemi du cancer à l’intérieur du corps. En effet, chez les patients présentant des tumeurs très infiltrées par des lymphocytes, le taux de survie est beaucoup plus élevé, indiquant un rôle majeur de notre système immunitaire [38]. Les cellules tumorales doivent donc apprendre à s’en défendre et à l’éviter. Nous énumérerons les différents moyens que possèdent les tumeurs pour se protéger du système immunitaire dans notre dernière partie sur l’avancée principale de ces dernières années dans la lutte contre le cancer: les immunothérapies.

Cancer et vieillissement

Maintenant que nous avons une idée précise de ce qu’est une tumeur cancéreuse et de son fonctionnement, une question se pose: pourquoi nous atteint-il spécialement lorsque l’on vieillit ? La plupart des caractéristiques du cancer nécessitent une altération du génome de ses cellules. Or, l’altération de l’organisation du génome est l’un des facteurs caractéristiques du vieillissement. En accumulant, avec le temps, des altérations de notre génome, nous fournissons un terreau fertile à l’apparition des tumeurs [39].

Une autre raison probable de l’émergence des cancers avec l’âge serait aussi la baisse de l’efficacité du système immunitaire. Avec l’âge, le système immunitaire aussi vieillit et il n’atteint plus les performances qu’il aurait pu atteindre avant. Le cancer pourrait ainsi proliférer sans obstacles, menant l’augmentation du nombre de tumeur observé chez les personnes âgées [40].

Il est cependant nécessaire de remarquer qu’aucune de ces hypothèses n’a pour l’instant clairement été prouvée. En effet, certaines sont même contestées. Il a par exemple été montré que de très nombreuses cellules ayant accumulé des mutations chez les personnes âgées, mutation censées promouvoir le développement de tumeur, ne le faisaient pas [41]. Les mêmes chercheurs soutiennent également que la période où les cellules de notre corps accumulent le maximum de mutations est pendant son développement. Ainsi, les cancers devraient survenir bien plus tôt si la simple accumulation de mutations était responsable de la formation de cancers.

Vaincre le cancer lié au vieillissement: un défi bientôt relevé?

Quand le corps n’arrive plus à contenir la tumeur, les cellules cancéreuses l’envahissent jusqu’à causer son dysfonctionnement général. C’est pour cela que depuis des décennies les chercheurs et médecins s’acharnent à la recherche d’un remède à cette maladie.

Thérapies anti-cancer traditionnelles :

Les deux traitements les plus classiques, et le plus souvent couplés pour traiter le cancer, sont la chimiothérapie et la radiothérapie. La chimiothérapie est, comme son nom l’indique, un traitement à base de molécules chimiques. Celles-ci visent à endommager les cellules se divisant rapidement en interférant avec différentes étapes du cycle cellulaire (étapes que traversent la cellule lorsqu’elle se divise) [42]. Les cellules cancéreuses proliférant abondamment, celles-ci sont tout particulièrement touchées. Hélas, dans notre corps, de nombreuses cellules doivent également se diviser. La chimiothérapie ne fait pas de tri. Ainsi, la chimiothérapie provoque de forts effets secondaires. Parmi ceux-ci, on compte des pertes de cheveux, une forte diminution du nombre de cellules sanguines et un dysfonctionnement du système digestif [43].

La radiothérapie est une approche plus ciblée. Cette technique se base sur l’utilisation de rayons X dirigés contre la tumeur. Ces rayons provoquent l’apparition de molécules chargées, hautes en énergie, qui abîment l’ADN des cellules ciblées [44]. Les cellules normales possèdent de nombreux mécanismes de réparation de leur ADN, elles sont donc capable d’y survivre. Or, les cellules cancéreuses comme nous l’avons vu ont des systèmes de réparation d’ADN déficients, elles ne résistent donc pas aux rayons X [45]. Néanmoins, la radiothérapie seule ne contribue en moyenne qu’à 40% de l’élimination totale de la tumeur [46], il est donc nécessaire de la coupler à d’autres traitements, comme la chimiothérapie ou la chirurgie.

L’utilisation de ces techniques devrait, en théorie, permettre l’élimination de l’intégralité des cellules tumorales. Alors comment expliquer le nombre de rechutes après ces traitements?

Les cellules souches du cancer : la nouvelle cible à abattre

Les cellules souches sont les cellules à l’origine de toutes les cellules de nos organes. Bien que ne participant pas directement à la fonction de ceux-ci et très peu nombreuses, leur rôle est capital. Situées dans une sous partie de l’organe appelée niche, ce sont elles qui ont la capacité de recréer de nouvelles cellules, pour le renouveler régulièrement. Sans elles, les tissus s’abîment et ne peuvent être réparés. Et si les cancers fonctionnaient de la même manière ? Cela permettrait d’expliquer les phénomènes de rechute de tumeurs après traitements, de dormance de tumeurs et de métastases observés [47].

Une cellule souche de cancer : qu’est ce que c’est?

L’idée que les cancers eux aussi reposent sur un système de cellules souches vient d’expériences de greffes de tumeurs. Il a par exemple été montré que seule une sous-partie des cellules cancéreuses dans une leucémie, un cancer du sein, du cerveau et de bien d’autres organes, était capable de recréer une nouvelle tumeur si greffée seule [47]. Ceci suggère que, comme pour les organes normaux, seules certaines cellules peuvent le recréer entièrement: des cellules souches. Ne serait-ce d’ailleurs pas là l’explication de l’échec d’implantation de la majorité des métastases, seules les cellules souches de cancer (largement minoritaires), ayant la capacité de former de nouvelles tumeurs ? Serait-elles les cellules à l’origine des rechutes après l’apparente disparition des tumeurs après traitements ?

Cellule souche de cancer et thérapies : un nouveau challenge

Comment expliquer que les cellules souches de cancer résistent à la chimiothérapie et à la radiothérapie? La raison en serait justement leurs propriétés de cellules souches. En effet, les cellules souches possèdent plus de moyens de protéger leur génome, se divisent peu et peuvent même entrer dans un état de quiescence [48]. La chimiothérapie et la radiothérapie sont donc inutiles contre celles-ci. Après traitement, les cellules souches du cancer survivent tout autant que les cellules environnantes et n’ont plus qu’à reformer de nouvelles tumeurs.

Alors, comment se battre contre ce type de cellules ? La première technique consiste à utiliser des médicaments les empêchant de rester des cellules souches, les forçant à devenir des cellules cancéreuses normales. Des résultats encourageants ont été obtenus avec cette technique pour traiter des leucémies [49] ou le cancer colorectal [50]. L’autre méthode est de cibler leur environnement. Pour rester une cellule souche, une cellule doit recevoir en permanence des signaux venant de ce qui l’entoure: sa niche. En interférant avec ces signaux, plusieurs études ont montré des résultats prometteurs et deux essais cliniques ont été lancés pour traiter des cancers du pancréas, du poumon et du sein [48].

Ainsi, si ces approches se révèlent être des succès, nous aurions tous les outils en main pour éliminer durablement les tumeurs.

Immunothérapie et cancer: munir notre corps d’armes plus performantes:

Le système immunitaire lutte activement contre la tumeur en formation, mais se retrouve souvent dépassé. C’est en étudiant les mécanismes d’évasion du cancer que la recherche a mis au point les immunothérapies.

Des anticorps pour préserver le système immunitaire

Pour résister à notre système immunitaire, les cellules cancéreuses peuvent essayer de le « convaincre » de ne pas l’attaquer. Par exemple, la cellule cancéreuse peut utiliser une protéine normalement exprimée en fin d’inflammation par les cellules saines: PD-L1 [51]. Lorsque les cellules immunitaires, plus particulièrement les lymphocytes, sont exposées à la protéine PD-L1, elles font ce qu’elles sont censées faire une fois le danger écarté: elles meurent [52]. Des chercheurs ont choisi de réfléchir à un moyen de bloquer physiquement ce mécanisme en utilisant des anticorps se fixant sur PD-L1 ou PD-1 (le récepteur de PD-L1, exprimé par les lymphocytes). Des essais cliniques ont prouvé l’efficacité de ces anticorps comme traitement anti-cancer et ils sont maintenant utilisés pour traiter de nombreux cancers [51].

Cependant, permettre à nos lymphocytes de survivre n’est parfois pas suffisant, il faut aussi trouver un moyen de les rendre plus agressifs contre le cancer. Un des responsables de ce manque d’agressivité est la protéine CTLA-4, exprimée par les lymphocytes eux-mêmes. Elle permet en temps normal d’éviter une sur-inflammation, qui pourrait dégénérer. Cependant dans le cadre de la lutte contre le cancer, booster les lymphocytes peut s’avérer salutaire. Ainsi, la même technique de blocage est utilisée pour CTLA-4 que pour PD-L1 et PD-1. Cette technique, comme la précédente, s’est révélée efficace pour lutter contre certains types de cancers et est maintenant utilisée comme traitement dans les hôpitaux [53].

Cependant, lorsque l’on joue avec le feu il est possible de se brûler. Si ces mécanismes de régulation de notre immunité existent, c’est pour l’empêcher de s’en prendre à notre propre corps et de le détruire. Ainsi ces techniques, bien qu’efficaces contre le cancer, peuvent avoir d’importants effets secondaires. Il est donc parfois nécessaire de suivre un lourd traitement anti-inflammatoire après ceux-ci pour éviter que la situation ne dégénère [54].

Contre le cancer, pourquoi ne pas se vacciner?

Comme pour les autres maladies, notre système immunitaire doit reconnaître le cancer comme menace avant de s’en prendre à lui. Le principe de la vaccination consiste à faire comprendre à notre système immunitaire qu’il faut lutter contre telle ou telle maladie spécifiquement et ce principe est désormais en développement pour lutter contre le cancer [55]. Pour cela, il faut trouver la bonne méthode pour stimuler notre immunité uniquement contre la tumeur. Voyons ensemble quatre approches sont actuellement étudiées.

Pour que nos lymphocytes reconnaissent un danger il faut qu’une autre sorte de cellules appelées cellules présentatrices d’antigènes (CPA) le leur indiquent. En temps normal, les lymphocytes pouvant reconnaître le cancer ne sont pas actifs. Il faut que la CPA leur montre la protéine du cancer qu’ils peuvent reconnaître pour qu’ils puissent proliférer et se déplacer sur le site de la tumeur, afin de l’éradiquer. C’est le mécanisme qu’utilise le premier type de vaccin [55]. En injectant au patient un mélange de protéines exprimées par les cellules cancéreuses et de molécules attirants les CPA, celles-ci vont efficacement stimuler les lymphocytes. Cette technique, directement inspirée des techniques de vaccination classiques, a déjà démontré son efficacité contre le cancer lors d’essais cliniques [56].

La seconde technique se rapproche de la thérapie cellulaire que nous décrirons plus tard. Elle consiste à extraire les CPA du patient et de les mettre en contact avec des protéines des cellules cancéreuses in vitro. Une fois qu’elles ont absorbé ces protéines, elles sont ré-injectées dans le corps du patient afin d’activer ses lymphocytes contre le cancer[57]. De nombreux essais cliniques sont également en cours pour ce traitement [58].

La troisième technique de vaccin est encore plus ingénieuse, elle consiste à prélever des cellules du cancer du patient et à les modifier génétiquement pour attirer les CPA. Une fois ré-injectées, elles sont détruites par les CPA qui vont pouvoir activer les lymphocytes anti-cancer [55]. Ici encore, ce traitement est actuellement au stade des essais cliniques [59].

La dernière technique que nous décrivons est au carrefour entre la thérapie génique et le vaccin. En utilisant des virus faisant exprimer à la surface des cellules qu’ils infectent des morceaux de protéines exprimées par les tumeurs, elles permettent de stimuler le système immunitaire des patients contre le cancer. En effet, le système immunitaire est bien meilleur pour reconnaître les cellules infectées par des virus que des cellules cancéreuses. Les cellules infectées par le virus vont donc être rapidement détruites par les CPA du patient qui seront alors capables d’apporter des protéines du cancer aux lymphocytes [55]. Une fois de plus, ces traitements en sont encore au stade des essais cliniques [60].

Agir directement sur les lymphocytes grâce à la thérapie cellulaire

Les techniques de vaccin que nous avons décrites servent à stimuler les lymphocytes anti-cancer indirectement, par le biais des CPA. Néanmoins, d’autres techniques existent afin d’agir directement sur ces lymphocytes. Nous parlerons ici des deux méthodes les plus courantes et prometteuses.

La première méthode que nous allons décrire exploite le fait que même si le cancer réprime activement l’activité des lymphocytes, il ne peut le faire totalement. Ainsi, il est possible de trouver à l’intérieur des tumeurs des lymphocytes tentant de les détruire: les « Tumor Associated Lymphocytes » (TIL). Ces TIL étant déjà naturellement dirigés contre la tumeur, pourquoi ne pas les exploiter ? Le principe est le suivant: les TILs sont extraits de la tumeur puis forcés à proliférer in vitro. Après avoir testé leur aptitude à détruire des cellules cancéreuses, les plus efficaces sont ensuite réinjectés en grand nombre dans le corps du patient [61]. Ainsi, le patient est muni d’un grand nombre de lymphocytes déjà activés et très efficaces pour lutter contre la tumeur. Aujourd’hui, plusieurs compagnies proposent désormais ce genre de thérapie pour lutter contre le cancer [62].

Hélas, le cancer possède une autre arme pour lutter contre les lymphocytes. Pour qu’un lymphocyte puisse inspecter une cellule, il faut que celle-ci lui montre des bouts de ses propres protéines. Ces bouts de protéines, nommées antigènes, sont présentés au lymphocyte sur une protéine appelée CMH (Complexe Majeur d’Histocompatibilité). Sans cela, le lymphocyte ne peut agir. Les cellules du cancer utilisent ce biais pour échapper aux lymphocytes: elles arrêtent tout simplement de montrer leurs antigènes sur le CMH. Ainsi, même si de très nombreux TIL sont présents, la tumeur ne peut être détruite [63]. Comment résoudre ce problème majeur ? La solution passe par l’utilisation du génie génétique. Des chercheurs ont ainsi trouvé un moyen pour recréer de toute pièce un récepteur de lymphocyte capable de reconnaître la tumeur sans que celle-ci n’exprime de CMH. Les lymphocytes du patient sont collectés puis modifiés génétiquement pour exprimer ce récepteur artificiel: on parle de cellules CAR-T [64]. Une fois ré-injectées dans le patient, ces cellules peuvent alors détruire la tumeur. Ce mode de thérapie très prometteur était testé début 2018 dans plus de 250 essais cliniques [64] mais comporte encore certaines failles. Le principal effet secondaire serait la conséquence directe d’une trop grande efficacité de ces lymphocytes ne nécessitant plus de CMH pour s’activer. L’inflammation qu’ils provoquent serait alors si forte que la barrière hémato-encéphalique protégeant le cerveau du système sanguin se fragiliserait sous l’effet de molécules pro-inflammatoires. Les patients traités avec des cellules CAR peuvent alors souffrir de multiples petites hémorragies cérébrales à l’effet hautement neurotoxique [65].

Comme nous venons de le voir, d’immenses progrès ont été faits ces dernières années dans la compréhension de la formation et de la croissance du cancer. Ces connaissances donnent aujourd’hui naissance à de nouveaux traitements de plus en plus perfectionnés pour lutter contre les tumeurs. Bien que faisant face, pour l’instant, à de nombreux effets secondaires et nécessitant des améliorations, ces avancées sont plus que prometteuses. Se pourrait-il que le cancer ne soit plus un phénomène mortel dans un futur proche ? L’avenir nous le dira.

Les maladies du vieillissement : notre dossier

Baptiste Tesson

Author

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Baptiste is studying biology at the École Normale Supérieure de Lyon and bioengineering at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne. He worked on the optimization of Cas9 as a tool for genome editing and on the emergence of blood stem cells in the zebrafish. He currently works on the patterning of the muscles, also in the zebrafish. He plans on doing a PhD in developmental biology.

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Baptiste étudie la biologie à l’École Normale Supérieure de Lyon et la bioingénierie à l’École Polytechnique Fédérale de Lausanne. Il a travaillé sur l’optimisation de la protéine Cas9 comme outil de modification de génomes et sur le développement des cellules souches du sang chez le poisson zèbre et travaille actuellement sur la mise en place des muscles chez le même animal. Il projette de réaliser un doctorat axé vers le développement animal.

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Références:

[1] http://www.e-cancer.fr/Professionnels-de-sante/Les-chiffres-du-cancer-en-France/Epidemiologie-des-cancers/Donnees-globales

[2] Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. cell, 144(5), 646-674.

[3] Witsch, E., Sela, M., and Yarden, Y. (2010). Roles for growth factors in cancer progression. Physiology (Bethesda) 25, 85–101.

[4] Cheng, N., Chytil, A., Shyr, Y., Joly, A., and Moses, H.L. (2008). Transforming growth factor-beta signaling-deficient fibroblasts enhance hepatocyte growth factor signaling in mammary carcinoma cells to promote scattering and invasion. Mol. Cancer Res. 6, 1521–1533.

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