Le vieillissement est l’un des phénomènes biologiques les plus complexes. Un système physiologique qui montre des changements marqués pendant le vieillissement est le système immunitaire. L’intérêt du système immunitaire pour le vieillissement est lié au fait qu’il s’agit d’un système de régulation maître en interaction qui maintient l’organisme exempt d’envahisseurs, internes ou externes. Depuis l’introduction de la notion d’immunosénescence, de nombreux scientifiques ont remis en question la justification de l’implication unidirectionnelle du système immunitaire et de sa diminution d’efficacité associée au vieillissement. Alors que certaines fonctions sont en effet réduites, d’autres sont augmentées. Par conséquent, les changements ne sont pas aussi uniformes que le suggère la désignation.

En conséquence, nous pouvons proposer un nouveau paradigme pour les changements immunitaires dynamiques avec le vieillissement. Nous suggérons que le vieillissement mène à des réponses modifiées/modulées du système immunitaire, ce qui le rend plus adapté pour faire face aux défis (pathogènes) dans un environnement (local) donné, et pas seulement à une détérioration terminale du système immunitaire. D’un point de vue évolutif, il s’agit d’une simple optimisation des ressources du corps vieillissant, même si elle aboutit finalement à des pathologies et à la mort. L’immunosenescence peut être nécessaire pour obtenir une réponse adéquate aux antigènes connus, mais nuisible pour les réponses aux nouveaux antigènes dans la plupart des cas. De ce point de vue, la plupart des changements du système immunitaire liés à l’âge peuvent être des adaptations souhaitables au processus de vieillissement et, par conséquent, aucun besoin de rajeunissement ne semble nécessaire.

En conclusion, la plupart des données expérimentales sur les changements immunitaires liés au vieillissement montrent une diminution de nombreux paramètres immunitaires par rapport aux jeunes sujets en bonne santé. L’essentiel de ces changements est appelé immunosénescence. L’immunosénescence est considérée depuis un certain temps comme nuisible parce qu’elle entraîne souvent une accumulation subclinique de facteurs pro-inflammatoires et inflammatoires. Ensemble, l’immunosénescence et l’inflammation sont suggérées pour être à l’origine de la plupart des maladies des personnes âgées, telles que les infections, le cancer, les troubles auto-immunes et les maladies inflammatoires chroniques. Cependant, un nombre croissant de gérontologues ont contesté cette interprétation négative de l’immunosénescence en ce qui concerne son importance dans les altérations du système immunitaire liées au vieillissement.

Si l’on considère ces changements d’un point de vue évolutif, on peut les considérer de préférence comme adaptatifs ou remodelants plutôt que seulement nuisibles. Alors qu’il est concevable que les changements immunitaires globaux puissent conduire à diverses maladies, il est également évident que ces changements peuvent être nécessaires pour prolonger la survie ou la longévité. Des données cumulatives récentes suggèrent que, sans l’existence du duo immunosénescence/inflammabilité (représentant les deux faces d’un même phénomène), la longévité humaine serait considérablement réduite.

Les chercheurs ont analysé des échantillons de sang prélevés sur près de 10 000 personnes pour découvrir que les marqueurs génétiques du gène responsable de la prolongation juvénile des télomères (pointes de chromosomes) ne se traduisaient pas par un âge biologique plus jeune, mesuré par les changements dans les protéines qui enrobent l’ADN. L’âge de méthylation de l’ADN est un biomarqueur de l’âge chronologique et prédit la durée de vie, mais ses mécanismes moléculaires sous-jacents sont inconnus.

Dans cette étude d’association à l’échelle du génome, les chercheurs ont trouvé des variantes de gènes mappant cinq loci associés à l’accélération épigénétique intrinsèque de l’âge (IEAA) et des variantes de gènes dans trois loci associés à l’accélération épigénétique extrinsèque de l’âge. Les variantes du gène de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT) sur le chromosome 5, qui étaient associées à l’AIEA plus ancienne, ont également été associées à des télomères plus longs, ce qui indique un rôle critique pour la TERT dans la régulation de l’horloge épigénétique, en plus de son rôle établi de compensation du raccourcissement des télomères dépendant de la réplication cellulaire.

« Nous avons calculé le taux de vieillissement épigénétique pour chaque personne en utilisant une méthode d’horloge épigénétique décrite précédemment. Ensuite, nous avons établi un lien entre le taux de vieillissement épigénétique et des millions de localisations génétiques (SNP) dans tous les chromosomes. Nous avons ensuite étudié les SNPs qui avaient des associations très significatives avec les taux de vieillissement épigénétique. À notre grande surprise, l’un de ces endroits était le lieu du TERT. Le résultat est surprenant car il ne s’agit pas d’une étude de la longueur des télomères. TERT est une sous-unité de l’enzyme télomérase, largement connue parce qu’elle a été présentée comme une enzyme anti-âge. Notre étude met en évidence l’erreur dans l’idée que l’activation de la télomérase (comme certains le préconisent) va guérir le vieillissement. Au lieu de cela, notre étude montre qu’une thérapie anti-âge basée sur l’expression de la télomérase serait accompagnée d’un vieillissement continu. »

Le système ventriculaire du cerveau humain est essentiel au mouvement du liquide céphalorachidien (LCR) riche en nutriments dans tout le système nerveux central. Un revêtement épithélial spécial le long des parois ventriculaires, composé de cellules épendymateuses, permet le mouvement des nutriments du LCR dans le parenchyme cérébral ainsi que l’élimination des protéines et des métabolites du liquide interstitiel (FSI). Cet échange de LCR-FSI bidirectionnel médié par épendyme, ainsi que la formation d’une barrière cellulaire pour empêcher le mouvement des protéines et des métabolites du LCR vers le FSI, repose sur la présence d’une monocouche cellulaire épendymateuse intacte. Les conditions pathologiques chez les humains caractérisées par l’étirement et/ou la perte de cellules épendymateuses, y compris l’hydrocéphalie, entraînent généralement une diminution du taux de renouvellement de la LCR et une altération du dégagement des protéines et des métabolites, ce qui entraîne une accumulation nocive de ces substances dans le tissu parenchymateux cérébral.

Des études fondées sur l’imagerie par résonance magnétique longitudinale (IRM) ont établi que l’expansion des ventricules latéraux (VL) remplis de liquide du cerveau, ou ventriculomégalie, est une caractéristique déterminante du cerveau vieillissant. Les taux d’expansion du ventricule sont fortement corrélés avec la baisse des performances cognitives et le taux d’augmentation du volume ventriculaire a été lié à une augmentation des plaques amyloïdes-bêta (A-beta) et des enchevêtrements neurofibrillaires liés à la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’ à des modifications de la composition des biomarqueurs du LCR. Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que les mécanismes d’échange de LCR et de FSI défectueux et les mécanismes de dégagement altérés sont caractéristiques de la MA.

La dégénérescence des tissus du cerveau périventriculaire et le déclin de l’intégrité du tractus de la substance blanche associé sont fréquents avec le vieillissement normal et l’étendue des anomalies du tissu périventriculaire a été liée à la démence et à la MA. Les hyperintensités périventriculaires (HVP), mesurées par IRM, sont des signes d’accumulation de liquide ou d’œdème, souvent localisés dans le tissu parenchymateux directement adjacent aux cornes frontales et occipitales du LV. L’étiologie précise de la PVH n’est pas claire; toutefois, des études ont mis en cause une altération du drainage des ISF de la substance blanche périventriculaire, ce qui a entraîné une accumulation anormale de liquide.

Dans des études antérieures, nous avons constaté que les ventricules dilatés des humains vieillissants présentaient une gliose régionale au lieu d’une couverture cellulaire épendymaire fonctionnelle. Nous prédisons que le remplacement de la muqueuse épendymaire par des couches stratifiées d’astrocytes à la surface du ventricule affecte négativement les mécanismes d’écoulement en vrac du LCR/FSI, entraînant une accumulation de liquide ou d’œdème et une accumulation nocive de protéines et de métabolites dans l’espace périventriculaire. En raison de la rareté des ensembles de données longitudinales d’IRM et des prélèvements de tissus périventriculaires appariés par sujet associés, cela n’ a jamais été démontré directement.

À l’aide des données de l’Initiative de neuro-imagerie de la maladie d’Alzheimer et de l’Étude longitudinale sur le vieillissement de Baltimore, nous avons étudié les relations entre les variables suivantes: l’expansion ventriculaire, la PVH, l’intégrité du tractus périventriculaire de la substance blanche et le degré de déficience cognitive. Nous avons également étudié les corrélats histopathologiques de ces mesures, y compris la gliose de la paroi de LV et l’accumulation de protéines périventriculaires. Nous avons constaté que les volumes de LV et de PVH augmentent avec l’âge, et que cette augmentation est plus rapide et spectaculaire chez les sujets atteints d’une déficience cognitive (CI). Nous avons également trouvé une relation directe entre le volume BT et l’augmentation du volume PVH. Les études de cas de la BLSA nous ont permis de lier l’expansion ventriculaire à la gliose régionale, où une monocouche épendymaire intacte de cellules a été remplacée par des couches stratifiées d’astrocytes dans les régions d’expansion BT. De plus, les régions parenchymateuses adjacentes présentaient un œdème (tel qu’indiqué par PVH), une détérioration de la matière blanche, une diminution de l’intégrité vasculaire et une accumulation nocive de protéines, y compris A-beta et tau.

Nous devons de toute urgence mieux comprendre les mécanismes du processus de vieillissement, en vue d’améliorer la qualité de vie future de nos populations vieillissantes. La plupart des études sur le vieillissement ont été effectuées chez des espèces modèles de laboratoire à courte longévité, étant donné la facilité de manipulation, le logement et la durée de vie. Bien qu’il s’agisse d’excellentes espèces à l’étude, il est difficile d’extrapoler les résultats expérimentaux de ces espèces de laboratoire de courte durée à des espèces à longue durée de vie, comme les humains. Par conséquent, on a fait valoir que les espèces à longue durée de vie, comme les chauves-souris, pourraient être de meilleurs modèles pour étudier les processus de vieillissement pertinents pour les humains.

Seules 19 espèces de mammifères vivent plus longtemps que les humains en proportion de leur taille, et 18 de ces espèces sont des chauves-souris. Les chauves-souris sont les mammifères dont la durée de vie est la plus longue par rapport à leur taille, la plus ancienne (Myotis brandtii) ayant plus de 41 ans, pesant ~7 g et vivant environ 9,8 fois plus longtemps que prévu pour sa taille. Bien qu’il s’agisse d’une excellente espèce modèle pour étudier la prolongation de l’aire de santé, d’un point de vue logistique, il est difficile d’étudier le vieillissement chez les chauves-souris parce qu’elles ne sont pas facilement maintenues en captivité. Ici, en s’appuyant uniquement sur plus de 60 années d’études cumulatives à long terme de marques et de recaptures de quatre populations sauvages de chauves-souris à longue durée de vie, nous déterminons si les télomères, un facteur moteur du processus de vieillissement, raccourcissent avec l’âge dans Myotis myotis (n = 239); âge, 0 à 6 ans et plus), Rhinolophus ferrumequinum (n = 160; âge, 0 à 24 ans), Myotis bechsteinii (n = 49; âge, 1 à 16 ans) et Miniopterus schreibersii (n = 45; âge, 0 à 17 ans).

Nous montrons que les télomères se raccourcissent avec l’âge dans Rhinolophus ferrumequinum et Miniopterus schreibersii, mais pas dans le genre de chauve-souris ayant la plus grande longévité, Myotis. Comme chez l’homme, la télomérase n’est pas exprimée dans le sang ou les fibroblastes de Myotis myotis. Les tests de sélection sur les gènes de maintien des télomères montrent que l’ATM et le SETX, qui réparent et préviennent les dommages à l’ADN, sont potentiellement médiateurs de la dynamique des télomères chez les chauves-souris Myotis. Vingt et un gènes de maintien des télomères sont exprimés différentiellement dans Myotis, dont 14 sont enrichis pour la réparation de l’ADN et 5 pour des mécanismes alternatifs d’allongement des télomères. Ces résultats, combinés à l’expression différentielle des ATM, SETX, MRE11a, RAD50 et WRN dans tous les tissus du genre Myotis par rapport à d’autres mammifères, suggèrent un rôle potentiel pour l’allongement alternatif des mécanismes de télomères (ALT) dans le maintien des télomères chez ces espèces. Si les télomères sont maintenus par des mécanismes ALT chez les espèces de Myotis, ces gènes peuvent représenter d’excellentes cibles thérapeutiques étant donné que l’incidence du cancer chez les chauves-souris est rare.

Une des caractéristiques communes du vieillissement est l’inflammation chronique de bas niveau, appelée inflammation stérile ou inflammation inflammatoire. Même si toutes les sources de l’inflammation ne sont pas claires, il est probable qu’elle provient au moins en partie de cellules sénescentes. Les cellules de mammifères subissent une sénescence en réponse à des stimuli stressants. Une caractéristique importante des cellules sénescentes est la sécrétion d’une myriade de facteurs biologiquement actifs, appelés le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP).

Le SASP est similaire entre les souris et les humains, et comprend des cytokines inflammatoires telles que IL-6 et IL-8. Le SASP peut perturber le microenvironnement environnant et les fonctions cellulaires normales, et stimuler les phénotypes malins dans les cellules voisines. Les cellules sénescentes peuvent également favoriser la croissance tumorale chez la souris. Comme les cellules sénescentes augmentent avec l’âge et se retrouvent fréquemment dans les tissus hyperplasiques et dégénératifs, le SASP peut être une cause majeure d’inflammation. Les composés qui modulent le SASP sont prometteurs pour améliorer un certain nombre de maladies du vieillissement, y compris le cancer.

Les Nutlins ont été identifiés à l’origine comme de puissantes petites molécules qui inhibent l’interaction entre p53 et MDM2, ce qui favorise la dégradation de p53. Nutlin stabilise donc p53, favorisant ainsi la mort apoptotique des cellules cancéreuses. Il est important de noter que dans les cellules cancéreuses, la nutline 3a inhibe l’activité de NF-κ B, un puissant stimulateur transcriptionnel de gènes codant pour les cytokines inflammatoires, d’une manière dépendante de la p53. L’importance clinique des inhibiteurs du MDM2 à petites molécules comme la nutlin-3a a stimulé la découverte de composés semblables, comme le MI-63, qui sont des inhibiteurs plus efficaces de l’interaction MDM2-p53.

Nous avons étudié les effets des antagonistes de l’interaction MDM2-p53 à petites molécules sur les phénotypes sénescents, y compris le SASP, des fibroblastes humains primaires et des cellules épithéliales. Nous avons utilisé la nutline-3a, ainsi que l’inhibiteur de petites molécules non peptidiques de MDM2, MI-63. Nous avons comparé ces composés pour leur capacité à induire un état de croissance, qu’il s’agisse d’une quiescence ou d’une sénescence, dans les cellules humaines, et nous avons évalué leur capacité à moduler le SASP. Nous avons constaté que les deux composés déclenchent des marqueurs choisis d’un état semblable à celui de la sénescence, mais que l’arrêt de la croissance était réversible, et que les deux composés supprimaient de façon significative le PASS, ce qui suggère une utilité potentielle en tant qu’agents thérapeutiques.