Des chercheurs ont analysé le cœur de 53 adultes âgés de 45 à 64 ans qui étaient en bonne santé mais sédentaires au début de l’étude, c’est-à-dire qu’ils avaient tendance à s’asseoir la plupart du temps. Les participants à l’étude ont reçu soit deux années d’entraînement, y compris un exercice aérobique d’intensité élevée et modérée quatre jours ou plus par semaine (groupe d’exercice), soit ils ont été assignés à un groupe témoin, qui s’adonnait régulièrement au yoga, à l’entraînement d’équilibre et à la musculation trois fois par semaine pendant deux ans.

Le groupe d’exercice s’est engagé à suivre un programme d’exercice progressif qui surveillait le rythme cardiaque enregistré des participants. Les personnes de ce groupe ont travaillé jusqu’ à faire des exercices, par exemple quatre par quatre – quatre séries de quatre minutes d’exercice à 95 pour cent de leur fréquence cardiaque maximale, suivies de trois minutes de récupération active à 60 pour cent à 75 pour cent de la fréquence cardiaque maximale. Dans cette étude, la fréquence cardiaque maximale a été définie comme étant la fréquence cardiaque la plus élevée à laquelle une personne pouvait faire de l’exercice et terminer l’intervalle de quatre minutes. La fréquence cardiaque de récupération active est la vitesse à laquelle le cœur bat après l’exercice.

Ils ont constaté que, dans l’ensemble, l’intervention engagée en matière d’exercice physique a rendu les gens en bonne santé, ce qui a augmenté de 18 p. 100 le VO2max, soit la quantité maximale d’énergie utilisée pendant l’exercice. Il n’ y a eu aucune amélioration de l’absorption d’oxygène dans le groupe témoin. Le programme d’exercice a également permis de réduire considérablement la raideur cardiaque. La rigidité cardiaque n’ a pas changé chez les témoins. Les comportements sédentaires – comme s’asseoir ou s’allonger pendant de longues périodes – augmentent le risque que le muscle cardiaque rétrécisse et se raidisse chez les sujets d’âge moyen et augmentent le risque d’insuffisance cardiaque.

Des études antérieures ont montré que les athlètes d’élite, qui ont passé leur vie à faire des exercices de haute intensité, ont eu beaucoup moins d’effets du vieillissement sur le cœur et les vaisseaux sanguins. Cependant, l’entraînement intensif de six à sept jours par semaine que de nombreux athlètes d’élite pratiquent tout au long de leur vie n’est pas une réalité pour de nombreux adultes d’âge moyen, ce qui a amené les chercheurs à étudier différentes doses d’exercice, y compris l’exercice occasionnel à raison de deux à trois jours par semaine et « l’exercice engagé » à raison de quatre à cinq jours par semaine. « Nous avons constaté que le fait de faire de l’exercice seulement deux ou trois fois par semaine ne faisait pas grand-chose pour protéger le cœur contre le vieillissement. Mais l’exercice quatre à cinq fois par semaine était presque aussi efficace pour prévenir le vieillissement cardiaque sédentaire que l’exercice plus extrême des athlètes d’élite. Nous avons aussi découvert que le « bon moment « dans la vie pour quitter le canapé et commencer à faire de l’exercice est à la fin du Moyen Âge, quand le cœur a encore de la plasticité. »

L’ADN code les instructions de base pour construire un organisme pendant son développement, et sa stabilité est essentielle à la vie. Cependant, les mutations de l’ADN sont également nécessaires à l’évolution car elles fournissent la variation génétique nécessaire à la sélection naturelle. Ainsi, les forces opposées agissent sur le maintien de l’ADN: la stabilité pour préserver la qualité de l’information génétique chez les individus et l’instabilité pour garantir la diversité génétique intergénérationnelle.

Pour que la nouvelle information génétique ait son effet phénotypique, le zygote doit se diviser et s’étendre par clonage pendant le développement embryonnaire. Bien que les cellules qui composent l’organisme qui en résulte puissent être de morphologie et de physiologie différentes, leur code génétique sous-jacent devrait en principe être identique. Cependant, tout comme la façon dont les variations génétiques déterminent la sélection au sein des populations de l’organisme, les variations génétiques survenant chez un même individu permettent la sélection pour ou contre les cellules somatiques. La nature stochastique de la mutagenèse, le faible contenu génétique du génome humain et la dégénérescence limitée du code génétique impliquent que la plupart des mutations ont des conséquences neutres ou délétères. Cependant, il arrive parfois que les mutations fournissent un avantage sélectif qui mène à l’expansion de la cellule mutante en clone. Ce processus peut être influencé par le cycle de vie d’un organisme, leur fréquence et leurs conséquences fonctionnelles sur la physiologie cellulaire. Il en résulte des populations de cellules génétiquement distinctes au sein d’un individu, phénomène connu sous le nom de mosaïcisme somatique.

L’existence de la mosaïque somatique est bien documentée. Cependant, l’apparition de la mosaïque somatique ne se limite pas au développement et est reconnue comme un phénotype du vieillissement depuis des décennies. On a signalé une augmentation des mutations somatiques avec l’âge pour divers gènes cibles. De même, l’accumulation d’altérations chromosomiques associée à l’âge a été documentée. Ces premiers résultats ne semblent être que la pointe d’un iceberg en termes de mutations somatiques dans les tissus normaux. L’avènement des technologies de séquençage de la prochaine génération (SNG) a mené à la révélation frappante que les individus plus âgés accumulent non seulement des altérations chromosomiques, mais aussi d’abondantes mutations dans les gènes cancéreux. Comme les technologies de correction d’erreurs des ENGS ont amélioré la limite de détection des mutations, la prévalence des mutations associées au cancer chez les adultes semble maintenant proche de 100 %.

De plus, de récentes études sur une seule cellule indiquent la possibilité que pratiquement toutes les cellules aient des mutations non partagées dans leur génome. Compte tenu de cette grande diversité génétique, il n’est peut-être pas surprenant que les mutations qui confèrent un avantage prolifératif soient facilement détectées comme des populations clonales d’abondance et de taille croissantes chez les personnes âgées. Ces populations clonales pourraient entraîner une perte de la santé de l’organisme par le déclin fonctionnel des tissus et/ou la promotion de processus pathologiques, comme le cancer. Dans la présente analyse, nous résumons les recherches récentes qui appuient la notion selon laquelle l’expansion clonale aberrante (ECA) résultant de mutations associées au cancer est fréquente dans les tissus non cancéreux et s’accumule avec l’âge. Nous proposons que l’ECA soit un phénotype du vieillissement auparavant sous-estimé et universel dans la plupart des organismes, qu’il affecte plusieurs tissus et qu’il aide probablement à expliquer pourquoi le vieillissement est le plus grand facteur de risque de cancer.

Le rat taupe nu (RTN), un rongeur souterrain, tolère l’hypoxie, l’hypercapnie, évite de nombreuses caractéristiques physiologiques associées au vieillissement et, surtout, présente une résistance prononcée au cancer. L’analyse du transcriptome du foie par RTN comparativement aux souris sauvages a révélé une très forte expression des molécules d’adhésion cellulaire impliquées dans le développement tumoral ainsi que l’inhibiteur de la panprotéinase alpha2-macroglobuline (A2M).

Plus tôt, nous avons montré que le niveau d’ A2M dans le sang humain diminue avec l’âge et l’exposition de cellules tumorales avec A2M activé (A2M*) inhibé de nombreuses propriétés malignes associées aux cellules tumorales in vitro par l’inhibition des membres de la voie WNT/ß-caténine. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que la réduction de A2M chez les humains âgés pourrait faciliter le développement de tumeurs. A2M est capable de se lier à la plupart des protéinases et à de nombreux facteurs de croissance, hormones et cytokines. En se liant à son récepteur, la protéine 1 liée aux récepteurs lipoprotéiques de faible densité (LRP1, également connue sous le nom de CD91) agit comme médiateur de la clairance rapide des peptides et des protéines captives. Un rôle spécifique de l’ A2M dans le métabolisme et le développement des cellules cancéreuses n’ a pas encore été développé en détail.

Nous montrons ici que A2M* module l’adhésion, la migration et la croissance des cellules tumorales en inhibant les voies de signalisation centrales, comme la phosphhatidylinositol 3-kinase (PI3K), la protéine kinase B (AKT) et la SMAD. A2M* régule en amont le suppresseur de tumeur PTEN, CD29 et CD44, mais n’évoque pas la transition entre l’épithélium et le mésenchymètre (EMT). De plus, A2M* a entraîné une réduction de la régulation du microARN-21 (miR-21), un inhibiteur dominant de l’expression du PTEN.

En particulier, A2M* inhibe la croissance des tumeurs chez les souris nues, indépendamment de leur origine, et induit la nécrose tumorale dans les cultures de tissus tumoraux et de coupes tumorales. L’analyse du transcriptome a révélé des aperçus fondamentaux et inattendus sur le pouvoir régulateur de cette protéine plasmatique humaine ancienne et hautement conservée. Les caractéristiques uniques de l’utilisation d’ A2M* en tant que nouvelle thérapie anti-tumorigénique chez les patients cancéreux nous ont incités à réaliser cette étude: l’augmentation de la fraction d’ A2M* activé chez l’humain pourrait représenter une approche novatrice en matière de prophylaxie et de traitement du cancer.

La résilience physique est la capacité d’un organisme à réagir au stress physique, plus précisément au stress qui perturbe de façon aiguë l’homéostasie physiologique normale. C’est la capacité de résoudre rapidement ces défis environnementaux, médicaux ou cliniques inattendus ou inhabituels qui devrait être pertinente pour mieux comprendre l’état de santé sous-jacent de l’animal. Par définition, on s’attendrait à ce que la résilience diminue avec l’âge, tandis que la fragilité, définie comme une diminution de la fonction tissulaire et mesurée par des paramètres tels que la vitesse de marche, la marche et la force de préhension, augmente avec l’âge. La perte de résilience se produit plus tôt dans la vie et peut donc être un facteur causal dans le développement de la fragilité. Par conséquent, l’évaluation de la résilience pourrait être un paradigme précoce très instructif pour prédire l’absence de dysfonctionnement biologique, c’est-à-dire un vieillissement en santé, comparativement à la fragilité, qui ne mesure que le dysfonctionnement tardif de la vie.

Malheureusement, les paramètres de résilience chez la souris ne sont pas bien définis, et il n’existe pas de test de résistance normalisé unique. Parce que le vieillissement est un processus multifactoriel, les réponses intégratives impliquant de multiples tissus, organes et activités doivent être mesurées pour révéler l’état général de résilience. Par conséquent, un panel de tests d’effort, plutôt qu’un panel complet, pourrait être plus instructif. Une batterie idéale devrait avoir une plage dynamique suffisante dans la réponse pour permettre de caractériser un individu dans des groupes facilement reconnaissables comme étant résilient ou non résilient. Chaque test doit également être simple, fiable et peu coûteux afin que le panel puisse facilement être dupliqué par de nombreux groupes différents. En tant que panel, trois facteurs de stress, le froid, la privation de sommeil (SD) et le médicament chimiothérapeutique cyclophosphamide (CYP), répondent à ces critères. Les mécanismes de réponse au froid sont multifactoriels. Le SD est un facteur de risque pour la résistance à l’insuline et le diabète, la perte de mémoire, les maladies cardiaques et le cancer. Le CYP cible plusieurs systèmes différents, mais plus particulièrement les cellules de la lignée lymphoïde et neutrophile.

Ces facteurs de stress sont également pertinents pour la médecine humaine et le vieillissement. Par exemple, les humains peuvent développer une intolérance aux températures froides de l’environnement avec une sensibilité accrue à l’hypothermie avec l’âge. Le développement durable est une préoccupation majeure en matière de santé dans les pays développés et est associé à un vieillissement croissant. Le vieillissement normal produit des troubles du sommeil, y compris la fragmentation du sommeil et la perte de sommeil chez les humains. Le CYP est un agent chimiothérapeutique représentatif largement utilisé chez les patients atteints de diverses affections, dont le cancer et la polyarthrite rhumatoïde. Les effets secondaires à court terme sont plus graves avec l’âge, et les effets intermédiaires et à long terme sont associés à un état général de vieillissement accéléré.

Le groupe d’experts sur les facteurs de stress liés à la résilience décrit dans le présent rapport représente une approche multisystémique pour les essais précliniques de médicaments anti-vieillissement qui pourraient être utilisés plus tôt et avec plus de précision que l’évaluation de la fragilité chez la souris. Le panel est idéal parce que les stresseurs individuels ont une gamme dynamique combinée dans la réponse pour permettre la caractérisation en niveaux de résilience facilement reconnaissables. Chaque test est simple, fiable et peu coûteux, de sorte que le panel peut facilement être dupliqué par de nombreux groupes différents. Les facteurs de stress sont également pertinents pour la médecine humaine et le vieillissement. Le panel a donc le potentiel d’être une perturbation translationnelle attrayante pour les tests de résilience chez la souris afin de mesurer l’efficacité des interventions qui ciblent les processus de vieillissement de base. Ces tests d’effort, seuls ou en groupe, pourraient être adaptés aux humains en clinique ou en laboratoire sur des cellules primaires, comme les cellules myéloïdes ou les fibroblastes, afin d’approcher la résilience à la diminution du dysfonctionnement associée à l’âge.

La géroscience, aussi appelée biogérontologie, est un domaine de recherche qui explore les processus biologiques qui sous-tendent le vieillissement. Les chercheurs qui travaillent dans ce domaine croient que l’intervention dans ces processus pourrait être un moyen plus efficace d’accroître l’espérance de vie en santé – le nombre d’années où nous sommes en bonne santé – que de traiter chaque maladie individuellement. Les progrès récents dans les outils de recherche devraient accélérer notre compréhension des processus de vieillissement dans un avenir proche.

La compression de la période de mauvaise santé vécue par de nombreuses personnes âgées pourrait avoir un effet transformateur sur la vie des personnes âgées et est généralement considérée comme le principal objectif de la recherche en gériatrie. Les interventions biomédicales, ainsi que les modifications environnementales, sociales et de style de vie ont déjà contribué à l’allongement de la vie humaine. En fonction d’autres facteurs qui pourraient avoir une incidence sur la durée de vie, les interventions liées au vieillissement pourraient retarder davantage le décès. Certains suggèrent qu’un objectif réaliste de la recherche en gériatrie est de retarder d’environ sept ans tous les troubles liés au vieillissement. D’autres commentateurs estiment que les progrès scientifiques auront des effets beaucoup plus radicaux sur le vieillissement et la durée de vie humaine dans un avenir proche.

Il y a des divergences d’opinion sur la valeur et la moralité de l’allongement de la durée de vie, même modérément. Certains philosophes croient que nous considérons nos vies comme ayant une certaine forme, ce qui sous-tend combien de temps nous pensons que les gens devraient travailler et combien de temps il convient d’être vieux. Une longévité accrue pourrait donc menacer la forme que nous envisageons pour nos vies et notre sentiment de soi. Les avantages d’expérimenter les plaisirs de la vie sur une période plus longue sont utilisés par certains pour justifier la prolongation de la vie; d’autres affirment que c’est la qualité et non la quantité d’années qui importe. Certains assimilent l’allongement de la durée de vie à des vies sauvées, et suggèrent qu’il existe un impératif moral fort de poursuivre le traitement des maladies, même si l’effet secondaire est une augmentation de la durée de vie.

Une préoccupation commune de l’allongement de la durée de vie est qu’il accélérerait la croissance démographique, et que cela aurait toute une série de conséquences négatives, en particulier pour l’environnement. Cependant, une étude suggère que les changements démographiques seraient étonnamment lents en réponse même à une augmentation spectaculaire de l’espérance de vie et ne conduiraient pas nécessairement à une surpopulation. On a également fait valoir que l’utilisation non durable de ressources limitées est un problème qui doit être résolu indépendamment de la durée de vie des gens.

Les estimations de l’impact de l’augmentation de la portée de la santé sur l’économie sont généralement positives. Par exemple, une analyse suggère que l’augmentation de la portée de la santé humaine réduirait les dépenses de santé et entraînerait d’importantes économies. Un autre suggère qu’un vieillissement retardé pourrait se traduire par une augmentation des prestations sociales et des coûts des soins de santé publics, mais que ceux-ci seraient largement compensés par les gains économiques résultant d’une main-d’œuvre en meilleure santé qui conserverait son emploi plus longtemps et disposerait de plus de temps pour épargner en vue de la retraite. Ces effets dépendront des augmentations relatives de l’étendue et de la durée de vie des interventions liées au vieillissement, qui sont actuellement très incertaines.

Dans un premier temps, il est probable que les interventions liées au vieillissement ne seront disponibles que dans le secteur privé. Comme pour toute thérapie payante, il est probable que l’accès aux interventions liées au vieillissement sera inégal, ce qui entraînera une exacerbation des inégalités existantes en matière de santé selon le revenu, le statut socioéconomique et la géographie. En outre, les choix personnels concernant l’adoption d’interventions liées au vieillissement pourraient avoir des implications sur le droit aux soins publics et à l’assurance maladie. Il existe des appels en faveur de politiques gouvernementales visant à éviter les inégalités d’accès aux interventions liées au vieillissement. Les inégalités mondiales en matière de santé posent des défis particuliers dans ce contexte, étant donné que les citoyens de certains pays ont encore une faible espérance de vie en raison d’un manque d’assainissement, de nutrition et de soins de santé. Les obligations des pays développés de déployer des efforts pour s’attaquer à ces problèmes, dans le cadre des efforts consacrés à la recherche sur les interventions liées au vieillissement, doivent être prises en considération.

Certains soutiennent que l’accent mis sur la recherche de traitements médicaux pour le vieillissement n’est pas utile, dans la mesure où cela suggère que le vieillissement est un problème qui doit être corrigé et renforce les perceptions négatives du vieillissement. Il y a des parallèles avec la façon dont la communauté médicale perçoit la fragilité. La fragilité est généralement considérée comme un état général de mauvaise santé, de faiblesse et de vulnérabilité, mais le diagnostic de la fragilité peut servir à les marginaliser de la société et à qualifier injustement les personnes comme étant appelées à décliner. On s’inquiète également de ce que d’autres éléments importants du vieillissement réussi, comme les relations personnelles, la position sociale, l’environnement physique et l’indépendance, soient mis de côté par les gériatres.

Une question importante pour la recherche en gériatrie est de savoir si les interventions potentielles devraient être testées chez les jeunes, avant le début du vieillissement biologique, ou chez les personnes âgées présentant déjà des symptômes du vieillissement. Par le passé, la participation des personnes âgées à la recherche était jugée difficile et sans avantage pour elles. Ce point de vue a largement changé. Les défis de la recherche se sont avérés sensiblement les mêmes quel que soit l’âge du participant, et les interventions médicales chez les personnes âgées de plus de 80 ans peuvent avoir des effets bénéfiques sur leur santé. En outre, les « personnes âgées » constituent un groupe diversifié et il convient d’éviter les généralisations sur la capacité et la volonté de participer à la recherche.