Fight Aging! Extraits
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Extraits de Fight Aging! :
- Des études génétiques récentes qui prétendent avoir observé un ralentissement du vieillissement pourraient être largement erronées
- La surexpression de TET2 améliore la neurogenèse et la fonction cognitive chez les souris âgées
- Vers des traitements durables qui fonctionnent à l’intérieur du corps
- Les astrocytes deviennent inflammatoires dans le cerveau vieillissant
- Les DAMP peuvent établir un lien entre la dysfonction mitochondriale liée à l’âge et l’inflammation chronique
- Commentaire des articles récents les plus pertinents dans la recherche sur le rajeunissement
Des études génétiques récentes qui prétendent avoir observé un ralentissement du vieillissement pourraient être largement erronées
Mieux vaut ignorer la plupart des études démontrant l’allongement de la durée de vie des espèces en laboratoire menées bien avant le tournant du siècle. Une majorité d’entre elles n’ont pas réussi à contrôler la restriction calorique et, par conséquent, les effets (généralement faibles) s’évaporent lorsqu’ils sont soumis à des tests plus rigoureux. Une intervention rend les souris nauséeuses ou autrement inconfortables, elles mangent moins en conséquence, et vivent donc plus longtemps uniquement à cause d’un apport calorique réduit. Cela s’ajoute à l’estimation habituelle selon laquelle la plupart des résultats de recherche publiés sont, d’une certaine façon, entachés de lacunes. Cela comprend les études animales qui utilisent trop peu d’animaux et qui tendent donc à être sujettes à des événements fortuits statistiques, par exemple. De petites études avec peu d’animaux sont tristement communes dans l’étude du vieillissement, où le financement est généralement très limité. Les choses se sont améliorées une fois qu’il n’était plus possible d’ignorer la taille de l’effet de restriction calorique sur la longévité chez les espèces à courte durée de vie, car cette recherche a gagné en popularité et en intérêt après les années 1990. Mais, comme le suggère le document sur l’accès libre, il n’ y a pas assez d’améliorations.
Je pense qu’une partie du problème réside dans le fait que trop de gens essayaient – et essaient encore – d’évaluer les effets marginaux du vieillissement. Il est difficile de détecter et de quantifier avec précision les petits effets dans les études animales. Un allongement de la durée de vie de 10 % observé chez un groupe de vingt souris, comparativement à un groupe témoin de vingt souris, ne nous dit presque rien d’autre qu’il serait peut-être bon de chercher à corroborer dans un groupe de cinq fois cette taille – et cet exemple colle à l’ampleur de l’effet constaté pour la plupart des interventions rapportées fondées sur l’ajustement du fonctionnement du métabolisme pour ralentir le vieillissement.
Une chose que j’aimerais qu’on puisse mieux comprendre et discuter au sein de notre communauté de militants, de partisans et de chercheurs, c’est que l’ampleur de l’effet et la fiabilité des effets comptent énormément. Ils sont le but de l’exercice, et l’avenir de notre santé en dépend. Tout ce qui se traduit par de petits résultats ou seulement par intermittence devrait être rapidement abandonné au profit de la recherche continue d’approches vraiment utiles au vieillissement. La suppression des cellules sénescentes est un exemple éloquent de fiabilité: elle fonctionne toujours; elle agit sur de nombreux aspects du vieillissement; elle traite de nombreuses maladies liées à l’âge; en fait, elle fait honte à peu près tout ce qui a été tenté jusqu’ à présent. Le seul élément du camp de manipulation métabolique qui soit aussi fiable dans les études animales est l’utilisation d’inhibiteurs mTOR comme la rapamycine – et ils sont nettement moins efficaces lorsqu’il s’agit d’avoir un impact sur des maladies spécifiques liées à l’âge. Dans l’ensemble, beaucoup trop de temps et d’efforts sont gaspillés à espérer que des approches peu fiables avec de petits effets cachent par magie quelque chose d’utile.
La surexpression de TET2 améliore la neurogenèse et la fonction cognitive chez les souris âgées
La parabiose hétérochronique est le processus qui relie les systèmes circulatoires d’un animal jeune et d’un animal âgé. Elle améliore les mesures du vieillissement chez la personne âgée et aggrave les mesures du vieillissement chez la personne plus jeune. Les chercheurs utilisent cette technique pour tenter d’identifier les changements importants de la signalisation et du comportement cellulaire qui se produisent avec l’âge. Il ne s’agit pas seulement de regarder les signaux dans la circulation sanguine, cependant. Les chercheurs peuvent analyser n’importe lequel des modèles d’expression génétique et des relations biochimiques changeantes à l’intérieur des cellules, car ils réagissent à l’environnement altéré. C’est le cas dans le document sur l’accès libre que je vais souligner ici; une équipe de recherche qui a expérimenté la parabiose hétérochimique a découvert qu’elle augmentait l’expression du TET2 chez de vieilles souris, et qu’elle présente des preuves qui impliquent des niveaux réduits de TET2 dans le déclin cognitif lié à l’âge.
Tet2 sauve le déclin régénératif lié à l’âge et améliore la fonction cognitive du cerveau de la souris adulte.
Au cours du vieillissement, le nombre de cellules souches neuronales et de cellules protéiques (CPN), puis la neurogenèse, décline rapidement dans la zone sous-granulaire du gyrus dentate (DG) de l’hippocampe. Des preuves de plus en plus nombreuses dans les modèles animaux indiquent le potentiel de rajeunissement des fonctions régénératives et cognitives du cerveau vieillissant par des interventions, comme la parabiose hétérochimique (qui expose les animaux âgés au sang jeune). Cependant, la capacité d’utiliser ce potentiel neurogène repose sur l’identification de cibles moléculaires qui inversent les effets du vieillissement dans le cerveau.
Des études récentes ont commencé à établir un lien entre les changements dans les fonctions des médiateurs épigénétiques et le déclin régénératif lié à l’âge. Les études génétiques humaines ont révélé une fréquence accrue de mutations du TET2 somatique associées à l’âge et associées à un risque élevé de troubles associés au vieillissement, comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux. Néanmoins, l’implication de Tet2 dans la médiation du processus de vieillissement dans le cerveau des adultes n’ a pas encore été étudiée.
Nous démontrons ici que Tet2 compense le déclin neurogène lié à l’âge et améliore la cognition de l’hippocampe chez la souris adulte. Nous détectons une diminution du taux de Tet2 dans l’hippocampe vieillissant en fonction de l’âge, coïncidant avec une diminution de la neurogenèse chez l’adulte. L’imitation d’une perte de Tet2 liée à l’âge dans le créneau neurogène adulte de l’hippocampe, ou des CPN adultes, altère la capacité régénératrice et les processus d’apprentissage et de mémoire dépendants de l’hippocampe. Inversement, l’augmentation du Tet2 dans l’hippocampe des animaux matures augmente la neurogenèse adulte restaure les niveaux de jeunesse et améliore la fonction cognitive.
Récemment, il a été démontré que la perte constitutive de Tet2 dans tout le corps produit des effets opposés sur les processus neurogènes, entraînant une augmentation de la prolifération des CPN chez l’adulte mais une diminution de la différenciation neuronale. En revanche, nos données indiquent que la diminution aiguë de l’expression du Tet2 dans la niche neurogénique adulte altère toutes les étapes de la neurogenèse hippocampique, tandis que la perte du Tet2 dans les CPN adultes entrave les processus de différenciation neuronale. Ces données indiquent une régulation différentielle des stades distincts de la neurogenèse par Tet2 qui résultent de la perte de Tet2 au niveau de l’organisme entier, de la niche neurogène et du NSC adulte pendant le développement par rapport à l’âge adulte. Dans le contexte du vieillissement, nos données impliquent une diminution de Tet2 dans l’hippocampe vieillissant avec un déclin régénératif lié à l’âge.
Le vieillissement est un processus de superposition. Tout au fond, les causes profondes sont des formes de dommages moléculaires: accumulation de cellules cassées et malpropres, dépôts croissants de déchets métaboliques, ADN mitochondrial muté, etc. Sur le dessus, il s’agit d’une couche médiane très compliquée et mal cartographiée dans laquelle les cellules réagissent aux dommages, en changeant d’innombrables signaux et comportements en réponse. Il s’agit en partie d’une compensation, avec des degrés de succès variables, et en partie de l’agitation sauvage qui aggrave les choses. Ensuite, à la couche supérieure, nous retrouvons les maladies et les classes de dysfonctionnement des organes familières liées à l’âge, le genre de choses qui sont décrites en termes de capacité qui est défaillante ou perdue plutôt que la façon dont cette défaillance ou cette perte s’est produite: insuffisance rénale, démence, maladie cardiaque, etc.
La plupart des recherches sur le vieillissement commencent au niveau de la couche supérieure, avec les symptômes évidents de la maladie liée à l’âge, puis elles se poursuivent un peu plus bas dans la partie supérieure de la couche moyenne, en essayant de donner un sens à la dernière partie de la chaîne de causes et d’effets. Ensuite, les chercheurs essaient habituellement de construire des thérapies plutôt que de continuer plus profondément. Le travail accompli ici est un excellent exemple de la manière dont cela fonctionne. Après avoir identifié les niveaux réduits de TET2 comme une cause immédiate de perte de neurogenèse et de fonction cognitive, l’étape suivante n’est pas de demander pourquoi les niveaux de TET2 sont plus bas, mais d’essayer de passer outre à ce changement. Lorsque cette stratégie est répétée à maintes reprises dans l’ensemble du milieu de la recherche, est-il étonnant que nous ayons très peu de connaissances détaillées sur la façon dont les causes profondes connues du vieillissement – celles résumées dans le portefeuille de recherche SENS sur le rajeunissement – interagissent et progressent pour donner lieu à toutes les diverses mesures du vieillissement?
Ce n’est pas que je pense que c’est nécessairement la bonne chose à faire de travailler plus bas en passant par la couche du milieu jusqu’au fond. Bien au contraire, en fait. Je pense que la façon la plus économique d’aller de l’avant est de mettre au point des thérapies de réparation capables de s’attaquer aux dommages qui causent le vieillissement, de modifier la couche inférieure, puis de voir ce qui se passe ensuite à mesure que ces réparations propagent leurs effets. Dans le cas des cellules sénescentes et du vieillissement, cette approche se poursuit et génère de nouvelles connaissances à un rythme beaucoup plus rapide qu’au cours des années précédant l’émergence des premières thérapies sénolytiques capables de détruire sélectivement ces cellules. Dans un monde meilleur, le milieu de la recherche disposerait d’un financement suffisant pour poursuivre énergiquement toutes les options: les traitements compensatoires et ceux qui s’attaquent aux causes profondes. En l’état actuel des choses, c’est en grande partie le premier qui a lieu, tandis que le second reste négligé. Étant donné que la réparation des causes profondes devrait être beaucoup plus efficace que la compensation d’une petite partie de leurs effets en aval, il s’agit là d’un véritable problème.
Vers des traitements durables qui fonctionnent à l’intérieur du corps
Les thérapies géniques consistent à transmettre des instructions dans les cellules pour s’assurer que des protéines spécifiques sont fabriquées, de façon temporaire ou permanente. Il s’agit effectivement d’un détournement ou d’une programmation des mécanismes cellulaires. Il existe une autre approche, qui consiste à introduire dans le corps des machines à ADN appropriées capables de fabriquer les protéines souhaitées en dehors des cellules. Cela n’est pas utile pour tous les types de protéines, mais dans bien des cas, c’est le cas. Cette machinerie a cependant besoin de protection: nue, elle serait rapidement éliminée par le système immunitaire ou autrement détruite. Une possibilité est d’employer des bactéries artificielles, ce qui élimine le besoin d’introduire des changements dans les cellules du patient, mais ajoute un ensemble important d’autres complications. Une autre approche consiste à construire une structure appropriée à partir de zéro, telle qu’une membrane qui n’alertera pas le système immunitaire, contenant un ensemble soigneusement limité de machines d’ADN qui produira les protéines désirées pendant une longue période de temps, mais est incapable de toute autre activité. Ces constructions ressembleraient à bien des égards davantage à des vésicules extracellulaires qu’ à des cellules, et le milieu de la recherche est capable de construire de telles choses depuis quelques années maintenant.
Les chercheurs ont traité avec succès une tumeur cancéreuse à l’aide d’une « nano-usine », une cellule synthétique qui produit des protéines anticancéreuses dans le tissu tumoral. La recherche combine la biologie synthétique, pour produire artificiellement des protéines, et l’administration ciblée de médicaments, pour diriger la cellule synthétique vers des tissus anormaux. Les cellules synthétiques sont des systèmes artificiels dont les capacités sont semblables et parfois supérieures à celles des cellules naturelles. Tout comme les cellules humaines peuvent produire une variété de molécules biologiques, les cellules synthétiques peuvent produire une vaste gamme de protéines. De tels systèmes ont un potentiel considérable dans la discipline du génie tissulaire, dans la production d’organes artificiels et dans l’étude des origines de la vie. La conception de cellules artificielles est un défi d’ingénierie extrêmement complexe que de nombreux groupes de recherche du monde entier s’emploient à relever.
Les chercheurs ont intégré des machines moléculaires au sein de particules lipidiques ressemblant à la membrane naturelle des cellules biologiques. Ils ont conçu les particules de telle sorte que lorsqu’ils « sentent » le tissu biologique, ils sont activés et produisent des protéines thérapeutiques, dictées par un gabarit d’ADN synthétique intégré. Les particules puisent dans le microenvironnement externe (p. ex., le tissu tumoral) les sources d’énergie et les éléments constitutifs nécessaires à leur activité continue.
Après des expériences en laboratoire sur des cultures cellulaires, la nouvelle technologie a également été testée chez la souris. Lorsque les particules artificielles ont atteint la tumeur, elles ont produit une protéine qui a éradiqué les cellules cancéreuses. Les particules et leur activité ont été surveillées à l’aide d’une protéine fluorescente verte (GFP), générée par les particules. Cette protéine peut être observée en temps réel au microscope à fluorescence. « En codant le gabarit ADN intégré, les particules que nous avons développées peuvent produire une variété de médicaments protéiques. Ils sont modulaires, c’est-à-dire qu’ils permettent d’activer la production de protéines en fonction des conditions environnementales. Par conséquent, les cellules artificielles que nous avons développées peuvent jouer un rôle important dans la tendance de la médecine personnalisée – l’adaptation du traitement au profil génétique et médical d’un patient spécifique. »
Les astrocytes deviennent inflammatoires dans le cerveau vieillissant
Les astrocytes sont l’un des types courants de cellules de soutien dans le cerveau, accomplissant une grande variété de tâches qui vont de la réparation au maintien de l’équilibre de divers signaux et des molécules électrolytes. Les chercheurs trouvent des preuves qui suggèrent que les astrocytes passent en masse à un mode inflammatoire avec l’âge. L’inflammation chronique est une caractéristique de la plupart des maladies neurodégénératives et du vieillissement au sens large. Elle perturbe les relations complexes entre les types de cellules qui sont nécessaires au comportement le plus sophistiqué dans les tissus, comme la régénération ou tout autre processus de communication cellulaire nécessaire au bon fonctionnement du cerveau.
Ceci est particulièrement intéressant dans le contexte des résultats récents concernant la sénescence cellulaire chez les astrocytes. Une grande partie de ces cellules présentent des signes de sénescence chez les personnes âgées, et l’un des mauvais comportements caractéristiques des cellules sénescentes est la génération d’inflammation chronique par le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Par exemple, les chercheurs ont déterminé que la sénescence des astrocytes est un facteur contributif à la maladie de Parkinson. Il convient également de noter que cette activité des cellules évoluant vers un mode inflammatoire en plus grand nombre avec l’âge est également observée dans les macrophages, où elle perturbe les processus régénératifs, et dans les microglies, une autre des cellules de soutien du cerveau. Ils génèrent également une inflammation chronique des tissus cérébraux, ce qui contribue à la dégradation complexe du fonctionnement normal du cerveau.
Le déclin de la fonction cognitive se produit avec le vieillissement, mais les mécanismes responsables sont inconnus. Les astrocytes instruisent la formation, la maturation et l’élimination des synapses, et une altération de ces fonctions a été impliquée dans de nombreuses maladies. Ces résultats soulèvent la question de savoir si le dysfonctionnement des astrocytes pourrait contribuer au déclin cognitif du vieillissement. Nous avons séquencé l’ARN des astrocytes de différentes régions du cerveau pendant toute la durée de vie de la souris. Nous avons constaté que les astrocytes ont des identités transcriptives propres à chaque région qui changent avec l’âge en fonction de la région.
L’analyse détaillée des gènes différentiellement exprimés dans le vieillissement a révélé que les astrocytes âgés prennent un phénotype réactif d’astrocytes réactifs neuro-inflammatoires de type A1. Les astrocytes hippocampiques et striatals ont surrégulé un plus grand nombre de gènes astrocytaires réactifs que les astrocytes corticaux. En outre, les cerveaux âgés ont formé beaucoup plus d’astrocytes A1 réactifs en réponse au lipopolysaccharide inducteur de neuroinflammation.
Nous avons constaté que la régulation ascendante induite par le vieillissement des gènes astrocytaires réactifs était significativement réduite chez des souris dépourvues de cytokines sécrétées par des microglios (IL-1?, TNF et C1q) connues pour induire la formation d’astrocytes réactifs A1, ce qui indique que les microglies favorisent l’activation des astrocytes dans le vieillissement. Étant donné que les astrocytes réactifs A1 perdent la capacité d’accomplir leurs fonctions normales, produisent des composants de complément et libèrent un facteur toxique qui tue les neurones et les oligodendrocytes, le vieillissement induit par la régulation des gènes réactifs des astrocytes pourrait contribuer au déclin cognitif des régions vulnérables du cerveau dans le vieillissement normal et contribuer à la plus grande vulnérabilité du cerveau vieillissant aux lésions.
Les DAMP peuvent établir un lien entre la dysfonction mitochondriale liée à l’âge et l’inflammation chronique
Les modèles moléculaires associés aux dommages causés par les mitochondries (DAMP) sont une gamme de fragments d’ADN et de protéines qui seraient générés à la suite de lésions mitochondriales, d’un contrôle insuffisant de la qualité mitochondriale ou d’une combinaison des deux. Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, chaque cellule ayant son propre petit troupeau de ces descendants d’anciennes bactéries symbiotiques. Ils ont depuis longtemps évolué vers des composants cellulaires intégrés, mais conservent un peu de leur ADN d’origine. Il existe de nombreuses preuves indiquant un rôle important des mitochondries dans les dommages causés par le vieillissement. Selon le SENS, le problème le plus important est que l’ADN mitochondrial (ADNmt), moins protégé que l’ADN du noyau cellulaire, est endommagé de telle sorte qu’il cause des dysfonctionnements et rend les mitochondries brisées plus résistantes à l’élimination par les machines responsables du contrôle de la qualité.
L’objectif de ce document en libre accès est de comprendre comment la dysfonction mitochondriale peut être liée à l’inflammation chronique caractéristique qui se produit avec l’âge. Il y a beaucoup de contributions à l’inflammation parmi les processus du vieillissement. Évidemment, les problèmes internes au système immunitaire sont responsables d’une grande partie du problème, mais toute cellule est, en principe, dans les bonnes circonstances, capable de générer des signaux qui inciteront les cellules immunitaires locales à adopter un état inflammatoire. C’est l’une des façons dont les cellules sénescentes causent des dommages importants, par exemple en forçant le système immunitaire à une suractivation constante, un état qui perturbe les activités bénéfiques habituelles des cellules immunitaires. Les cellules qui ne sont pas sénescentes, mais qui souffrent de lésions mitochondriales importantes, produisent-elles des résultats semblables? Est-ce qu’ils provoquent également une activation constante du système immunitaire, via différents mécanismes? C’est possible.
En raison de la pertinence des mitochondries pour la physiologie cellulaire et le métabolisme du corps entier, un ensemble complet de mécanismes adaptatifs de contrôle de la qualité est en place pour assurer la préservation de l’intégrité structurale et fonctionnelle des mitochondries. Les mécanismes de contrôle de la qualité mitochondrial (MQC) permettent également la modulation dynamique de la fonction et du nombre d’organites pour répondre aux demandes énergétiques hétérogènes des différents tissus. Le MQC est réalisé au moyen d’un ensemble de processus interreliés (c. -à-d. le repli et la dégradation des protéines, l’autophagie mitochondriale, la fission et la fusion mitochondriales, et la biogenèse mitochondriale).
La régulation du contenu mitochondrial est obtenue par l’équilibre dynamique entre la biogenèse mitochondriale et la dégradation. La biogenèse mitochondriale est un processus à plusieurs étapes finalisé pour produire de nouvelles mitochondries sur l’expression coordonnée de gènes nucléaires et codés par ADNmt. La fusion mitochondriale permet le mélange de l’ADNmt dans le réseau, empêchant ainsi l’accumulation focale de l’ADNmt mutant et préservant l’intégrité de l’ADNmt. La fission mitochondriale, à la place, sépare les organites défectueux ou inutiles en vue de leur élimination ultérieure par mitophagie. L’intégration de la dynamique mitochondriale à l’élimination sélective des mitochondries dysfonctionnelles, appelée mitophagie, assure un processus MQC efficace et préserve la « forme physique » cellulaire métabolique.
Les dispositions de l’axe MQC ont été décrites au cours du vieillissement et dans le contexte d’un certain nombre de maladies, y compris le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète et les troubles neurodégénératifs. En plus de la dysfonction mitochondriale, l’inflammation chronique est une caractéristique du vieillissement et des maladies dégénératives. Les deux phénomènes peuvent être liés. En effet, de nouvelles données indiquent que l’ADNmt circulant sans cellules, l’un des modèles moléculaires associés aux lésions (DAMP), peut établir une relation fonctionnelle entre les lésions mitochondriales et l’inflammation systémique. L’ADNmt peut être libéré dans la circulation en réponse à l’insulte des cellules. Ici, il est capable d’induire une réponse inflammatoire par des motifs CpG hypométhylés ressemblant à ceux de l’ADN bactérien. Ces régions, en effet, lient et activent les récepteurs de reconnaissance des formes membranaires ou cytoplasmiques (PRR), comme le récepteur de type Toll (TLR), les voies de détection de l’ADN par le système de détection des gènes de l’interféron (STING) dans le domaine de l’oligomérisation à liaison nucléotidique (NOD) et le stimulateur cyclique cytosolique de la synthase (cGAS) cytosolique de la GMP-AMP.
L’apport possible des DAMP mitochondriaux dans le milieu inflammatoire qui caractérise les troubles de la perte musculaire n’ a pas encore été exploré. Cependant, cette hypothèse vaut la peine d’être poursuivie car elle pourrait aider à identifier de nouvelles cibles biologiques pour la gestion de la perte musculaire. Nous résumons ici les données probantes actuelles sur l’ADNmt circulant comme déclencheur de l’inflammation systémique liée à l’âge. Nous décrivons tout d’abord deux mécanismes candidats qui génèrent et libèrent l’ADNmt sans cellules: (1) la dysrégulation de la liaison du TFAM à l’ADNmt et (2) la détérioration de la mitophagie. Par la suite, nous illustrons les voies qui relient le dysfonctionnement mitochondrial à l’inflammation systémique pendant le vieillissement. Enfin, nous proposons un rôle pour la triade « défaillance MQC/ADNm sans cellules/inflammation » dans deux troubles majeurs de la perte musculaire, la sarcopénie et la cachexie.
Commentaire des articles récents les plus pertinents dans la recherche sur le rajeunissement
La rubrique « Commentaires sur certaines thèses récentes » est une chronique régulière de la revue Rejuvenation Research, rédigée par Aubrey de Grey et ses collaborateurs. […]Le commentaire le plus récent aborde une série de sujets différents; il est recommandé de tout lire. Le matériel cité ici se rapporte à une découverte intéressante concernant la sénescence des astrocytes dans le cerveau vieillissant, qui, comme nous l’avons noté, offre la promesse de traitements efficaces à court terme pour une gamme de maladies neurodégénératives.
Parmi les sept volets de la plateforme SENS, l’ablation des cellules sénescentes (ApoptoSENS) a jusqu’ à présent le plus progressé vers la clinique; les médicaments qui éliminent sélectivement ces cellules toxiques et superflues sont appelés sénolytiques, et plusieurs d’entre eux sont en cours ou vont bientôt entrer dans des essais cliniques. Les données récentes issues de travaux précliniques indiquent que le rôle des cellules sénescentes dans le processus de vieillissement est remarquablement important, de sorte que la résolution de cette forme unique de dommage produit des avantages spectaculaires dans le spectre du déclin lié à l’âge – prolongeant simultanément la durée de vie et l’espérance de vie dans les modèles murins.
Bien que l’existence d’un véritable phénotype sénescant dans les cellules postmitotiques comme les neurones ne soit pas encore prouvée, son existence dans leurs cellules de soutien cruciales, les astrocytes, est reconnue depuis le début de cette décennie. Une thèse récente fait des progrès vitaux vers la démonstration de la pertinence clinique du phénomène – jetant les bases de l’application translationnelle des sénolytiques aux principales maladies neurodégénératives. Le glutamate (avec l’aspartate) est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau humain, et les dysfonctionnements de sa manipulation sont clairement associés aux troubles neurologiques aigus et chroniques. Le fait qu’un tel dysfonctionnement soit ici démontré comme une conséquence intrinsèque de niveaux physiologiquement réalistes de sénescence astrocytaire ne laisse guère de doute sur l’existence d’une connexion mécaniste. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer en particulier, il est remarquable que la perte des récepteurs du glutamate dans les échantillons post mortem permet de suivre à la fois les principales voies d’excitation du cerveau et le stade progressif très bien établi de la maladie. Ces résultats sont une bonne nouvelle!
Remplacer les neurones intrinsèquement âgés sans perturber la connectivité synaptique a toujours été considéré comme une tâche intimidante, mais le renouvellement des astrocytes – même s’il est faible dans les tissus sains – est un processus de routine après une blessure (bien qu’il ait ses propres effets secondaires lorsqu’il est poussé à l’excès dans le contexte d’une inflammation chronique, bien que ceux-ci semblent quelque peu traitables). Ainsi, l’appauvrissement des astrocytes sénescents et la neutralisation de leurs effets inflammatoires peuvent ainsi induire automatiquement leur remplacement par de nouvelles cellules saines; et même si ce n’est pas le cas, la stimulation de ce processus n’est pas un défi insurmontable. À tout le moins, une telle thérapie devrait empêcher une nouvelle dégénérescence – et peut-être même créer les conditions pour la réparation du déclin neuronal préexistant ainsi, d’autant plus qu’un sous-ensemble de ces astrocytes peuvent être en mesure de fonctionner comme cellules souches neuronales.
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