Les ARN circulaires ont récemment été identifiés comme une famille naturelle d’ARN endogènes largement répandus et diversifiés. Il s’agit de molécules très stables, générées principalement par l’épissage des gènes codant pour les protéines. Les tendances d’expression des ARN circulaires n’émergent que récemment. La plupart des ARN circulaires sont dérivés de gènes codant pour les protéines et, par conséquent, l’un des défis de la cartographie et de la quantification des ARN circulaires consiste à distinguer les lectures qui peuvent être attribuées uniquement aux molécules circulaires par rapport aux ARN linéaires émanant du même gène. Les éléments situés à l’intérieur des exons circulaires qui entourent les introns jouent un rôle dans la promotion de la biogenèse de l’ARNcir, et il a été démontré que plusieurs protéines de liaison de l’ARN et facteurs d’épissage influencent l’expression de l’ARNcir.

Malgré l’intérêt actuel pour les ARN circulaires, leurs fonctions ne font que commencer à émerger. Des rapports récents ont identifié les rôles des ARN circulaires dans la régulation de la transcription, la fixation des protéines et la séquestration des microARN. Certains ARN circulaires peuvent être traduits par des mécanismes indépendants des capuchons pour générer des protéines. De plus, les ARN circulaires ont été impliqués dans l’immunité antivirale, et les schémas d’expression des ARN circulaires dans le cerveau suggèrent qu’ils pourraient remplir des fonctions importantes dans le système nerveux.

Plusieurs études sur les séquences d’ARN ont montré que les ARN circulaires s’expriment différemment au cours du vieillissement. Plus de 250 ARN circulaires ont augmenté dans l’expression des tissus de la tête des drosophiles entre 1 et 20 jours. Des tendances à l’augmentation de l’expression de l’ARN circulaire ont également été identifiées au cours du développement embryonnaire/postnatal de la souris, ce qui suggère que l’accumulation de l’ARN circulaire pourrait commencer tôt dans le développement. Nous avons récemment signalé que les ARN circulaires étaient biaisés par rapport à l’accumulation de l’âge dans le cerveau de la souris. Dans l’hippocampe et le cortex, ~5% des ARN circulaires exprimés ont augmenté de 1 mois à 22 mois, alors que ~1% ont diminué. Cette tendance à l’accumulation était indépendante des changements linéaires d’ARN provenant de gènes apparentés et n’a donc pas été attribuée à la régulation transcriptionnelle. L’accumulation d’ARNcirc au cours du vieillissement pourrait être le résultat d’une stabilité accrue des ARNcirc par rapport aux ARN linéaires. La déréglementation liée à l’âge de l’épissage alternatif conduisant à une augmentation de la biogénèse de l’ARN circulaire pourrait également jouer un rôle.

C. elegans est un organisme modèle puissant pour l’étude du vieillissement. Auparavant, des milliers d’ARN circulaires étaient annotés à partir de données sur les besoins en ARN obtenues à partir de spermatozoïdes, d’ovocytes, d’embryons et de jeunes adultes non synchronisés. Ici, nous avons annoté les ARN circulaires à partir de données d’ARN total très profondes obtenues de C. elegans à différents points de vieillissement et nous avons découvert 575 nouveaux ARN circulaires. Une tendance massive à l’augmentation des niveaux d’ARN circulaires avec l’âge a été identifiée. Cette accumulation en fonction de l’âge était indépendante des changements linéaires d’ARN provenant de gènes hôtes communs. Nos résultats suggèrent que la résistance de l’ARN circulaires à la dégradation dans les cellules post-mitotiques est en grande partie responsable des tendances de régulation de l’âge vers le haut identifiées ici chez C. elegans, et possiblement dans les tissus neuraux d’autres animaux.

Les souris nouveau-nés sont capables de réparer les tissus cardiaques endommagés mieux que les animaux blessés quelques jours plus tard dans leur vie. Ce qui explique cette capacité de régénération, et quand et pourquoi elle disparaît, sont des questions restées sans réponse. Un nouveau rapport postule que la matrice extracellulaire (MEC) entrave le renouvellement des tissus cardiaques. Les chercheurs ont également constaté que les cicatrices étaient minimes chez les souris blessées le premier jour de leur vie, mais les dommages survenus par la suite, ne serait-ce qu’un jour plus tard, ont entraîné de grandes cicatrices fibrotiques. D’autres scientifiques sont sceptiques quant au fait que ce que les chercheurs ont observé est une véritable régénération, arguant que l’équipe n’a pas réellement montré la croissance de nouveaux muscles. « Il y a un problème dans ce domaine de recherche que nous comptons sur cette marque de fibrose parce que l’étendue de l’excroissance ventriculaire est très difficile à déterminer. Si la fibrose est absente, les gens sont très désireux de conclure :  » OK, c’est la régénération « . Mais ce n’est pas la preuve d’une repousse myocardique. »

Parce que le cœur du mammifère adulte ne peut pas se régénérer à un degré significatif, une blessure, telle que celle causée par une crise cardiaque, endommage irrévocablement le muscle et peut finalement mener à l’insuffisance cardiaque et à la mort. À la suite d’un article publié en 2011 qui montrait que les souris nouveau-nés pouvaient régénérer leur cœur après l’ablation d’un morceau, certains scientifiques ont commencé à spéculer que s’ils pouvaient comprendre les mécanismes derrière ce renouvellement et les récapituler chez les victimes de crises cardiaques humaines, ils pourraient être en mesure de prévenir l’insuffisance cardiaque. Selon les chercheurs, le fait de déterminer avec précision le moment où cette capacité cesse au cours de la première semaine de vie pourrait permettre d’identifier les facteurs en cause. On savait que les cellules du muscle cardiaque continuent de copier leur ADN pendant quelques jours après la naissance, de sorte que l’une des idées était que la capacité de renouvellement du cœur pourrait être liée à cette réplication.

Les chercheurs découpent les extrémités apicales du cœur des souris nouveau-nés le jour 1, 2, 3, 3, 4 ou 9 après la naissance. Trois semaines plus tard, les chercheurs ont sacrifié les souris et réexaminé leur cœur. Les animaux dont le cœur a été prélevé le premier jour présentaient des cicatrices minimales et les cœurs avaient à peu près la même taille et la même forme que ceux des animaux témoins. Par contre, les animaux qui ont subi une chirurgie cardiaque le jour 2, 3, 4 ou 9 présentaient de grandes cicatrices fibrotiques au lieu d’une repousse. Étant donné les différentes récupérations des souris du jour 1 et du jour 2, l’équipe a cherché des différences entre les transcriptomes des animaux. « Nous nous attendions à trouver des différences dans les gènes du cycle cellulaire, mais ce n’était pas le cas. La principale différence que nous avons trouvée était dans les gènes liés à la matrice extracellulaire. » Le groupe a constaté une régulation générale à la hausse des gènes pour les composants ECM et a ensuite montré que les ECM des coeurs de souris du jour 2 étaient environ 50 % plus rigides que ceux des coeurs du jour 1.

Pour déterminer si la rigidité et la régénération de l’ECM étaient causalement liées, les chercheurs ont perturbé la formation de l’ECM chez les chiots en développement. Ils ont traité les chiots avec β-aminopropionitrile (BAPN) – un inhibiteur de l’enzyme de réticulation ECM LOX – pendant la grossesse (via l’eau potable des mères) et pendant trois jours après la naissance (via le lait maternel). Par conséquent, les chiots de trois jours ont pu régénérer leur cœur avec une réduction significative de la fibrose par rapport aux témoins dont les MEC étaient intacts. D’autres chercheurs notent que la preuve que ces souris régénèrent réellement le tissu cardiaque n’a pas été fournie, mais l’équipe est confiante : « Quand il n’y a pas de régénération, vous pouvez voir que l’apex ventriculaire du cœur manque un peu et est remplacé par une tache blanche (une cicatrice). En revanche, il n’est pas possible de distinguer, morphologiquement, un cœur qui s’est complètement régénéré d’un cœur qui n’a pas été amputé ».

La perte progressive de la masse musculaire squelettique et de la force/fonction, appelée sarcopénie, est de plus en plus reconnue comme un déterminant pertinent des résultats négatifs pour la santé en fin de vie. Cependant, la connaissance incomplète de la pathophysiologie de la sarcopénie entrave l’identification de cibles qui pourraient être exploitées pour le développement de médicaments. De plus en plus de preuves suggèrent que les innombrables micro-organismes qui peuplent le système gastro-intestinal des mammifères (microbiote intestinal) sont étroitement liés au processus de vieillissement de leur hôte. En effet, cette communauté microbienne, composée principalement de bactéries, participe à des activités cruciales de la barrière intestinale, y compris la génération de métabolites essentiels à plusieurs fonctions de l’hôte et la médiation des effets chimiques exogènes sur leur hôte.

Les changements liés à l’âge dans la composition bactérienne du microbiote sont bien connus, et les altérations du microbiote intestinal induites par le régime alimentaire peuvent affecter la santé des personnes âgées. Cependant, la complexité du microbiote intestinal des mammifères et les défis techniques liés à l’isolement de variantes microbiennes spécifiques de la « prolongevité » limitent la connaissance du microbiote au profilage taxonomique et métagénomique. Les fonctions des gènes microbiens individuels et les mécanismes moléculaires par lesquels ils interviennent dans le vieillissement de l’hôte n’ont pas encore été élucidés. On en sait encore moins sur les implications de la diaphonie du système microbiotique sur le vieillissement musculaire.

La plupart des changements microbiens intestinaux observés au cours du vieillissement sont attribuables à la composition du régime alimentaire. Les facteurs environnementaux et comportementaux, y compris la perte de sensation, la perte de dents, les difficultés de mastication, les changements de style de vie, la consommation accrue d’aliments riches en sucre et en matières grasses et la réduction des aliments à base de plantes ont été suggérés pour influencer les variations du régime alimentaire en fonction de l’âge. Dans l’ensemble, les données actuelles soutiennent un lien entre le vieillissement et les altérations microbiotiques en s’appuyant sur une boucle pro-inflammatoire. Dans ce contexte, le déclin de la fonction masticatoire lié à l’âge ainsi qu’une réduction de l’appétit et de la motilité gastro-intestinale induisent des changements alimentaires (réduction des fruits et légumes) qui se reflètent dans le réarrangement microbiotique (dysbiose). Cette altération, à son tour, peut activer une boucle pro-inflammatoire alimentée par l’immunosénescence du tissu lymphoïde associé à l’intestin, libérant des médiateurs pro-inflammatoires qui favorisent les réarrangements microbiotiques.

Le microbiote intestinal joue un rôle crucial dans le maintien de l’équilibre des réponses pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Les microbiotiques intestinaux vieillissants peuvent provoquer une réaction inflammatoire et présenter une capacité moindre à contrer les microbes indésirables ou à éliminer leurs métabolites. L’entrée des agents pathogènes dans la muqueuse intestinale est également facilitée par la sécrétion de mucines par les cellules épithéliales intestinales, qui est déclenchée par une réduction des niveaux d’acides gras à chaîne courte (AGCS) dans l’intestin. L’AGCS sert dans l’intestin non seulement comme source d’énergie pour les cellules épithéliales du côlon, mais aussi comme molécules anti-inflammatoires fortes qui régulent le métabolisme et l’immunité de l’hôte. L’augmentation de la perméabilité intestinale aux lipopolysaccharides (LPS) est un autre élément à l’appui d’un lien mécaniste entre la dysbiose microbienne et l’inflammation systémique.

Dans un tel contexte, l’inflammation chronique peut représenter le trait unificateur des altérations microbiennes et le développement de conditions de perte musculaire à un âge avancé grâce à une diaphonie microbiote-musculaire intestinale. Les acteurs moléculaires impliqués dans ce processus ne sont pas encore bien compris, mais les résultats de plusieurs études indiquent la contribution pertinente des changements microbiens et de l’activité de l’intestin au répertoire des molécules inflammatoires impliquées dans le milieu caractérisant le vieillissement musculaire. Il s’agit là d’une question importante qui devra faire l’objet d’études futures pour élucider les voies de signalisation qui peuvent servir de cibles pour les interventions.

Les cellules souches adultes sont une composante essentielle de l’homéostasie tissulaire et jouent un rôle indispensable dans le renouvellement physiologique et la réparation tissulaire à la suite d’une lésion. Le potentiel régénérateur des cellules souches a été très efficace pour les troubles hématologiques. En revanche, il y a eu relativement peu d’impact clinique sur l’amélioration de la régénération des organes solides malgré un intérêt scientifique et public majeur et continu. Les stratégies qui reposent sur l’expansion ex vivo des cellules souches autologues sur une base individuelle sont d’un coût prohibitif, et le succès dans les modèles animaux n’a souvent pas réussi à se traduire dans les essais cliniques de phase tardive. L’utilisation de cellules allogéniques permettrait de surmonter les problèmes d’approvisionnement limité, mais implique généralement une thérapie immunosuppressive risquée à vie. L’innocuité des cellules souches pluripotentes induites demeure préoccupante. De plus, la greffe réussie de cellules souches exogènes sur les sites de lésions tissulaires nécessite une niche inductive de soutien, et le lit cicatriciel pro-inflammatoire typique dans les tissus receveurs endommagés est sous-optimal.

Une autre stratégie attrayante, qui permet de surmonter bon nombre des limites décrites ci-dessus, consiste à promouvoir la réparation en exploitant le potentiel de régénération des cellules souches endogènes. Pour ce faire, il faut identifier les principaux médiateurs solubles qui améliorent l’activité des cellules souches et qui peuvent être administrés de façon systémique. Une observation intéressante a été faite en 1970 : une blessure d’amorçage à un site éloigné au moment du deuxième traumatisme ou avant celui-ci a accéléré la guérison. Ce phénomène n’a été expliqué que récemment, lorsqu’il a été démontré qu’un médiateur soluble est libéré à la suite de la lésion du tissu primaire qui fait passer les cellules souches ailleurs dans le corps à un état que les auteurs appellent GAlert, qui est intermédiaire entre G0 (quiescence) et G1. En présence de facteurs d’activation, les cellules GAlert amorcées entrent dans le cycle cellulaire plus rapidement que les cellules souches quiescentes, ce qui accélère la réparation tissulaire. Cependant, l’identité des médiateurs solubles qui font la transition des cellules souches vers GAlert reste à clarifier.

Notre intérêt de longue date pour les lésions tissulaires s’est récemment centré sur les alarmes, un groupe de molécules endogènes sans rapport avec l’évolution avec divers rôles intracellulaires homéostatiques, qui, lorsqu’elles sont libérées par des cellules mourantes, blessées ou activées, déclenchent une réponse immunitaire/inflammatoire. Beaucoup d’efforts ont été consacrés à leur rôle délétère dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, et parmi les quelques études qui ont étudié leur rôle dans la réparation tissulaire, aucune n’a utilisé une combinaison de tissus humains et de modèles de lésions animales multiples pour caractériser leurs effets sur les cellules souches adultes endogènes in vivo. Nous montrons ici que HMGB1 est un médiateur clé en amont de la régénération tissulaire qui agit en faisant passer les cellules souches squelettiques, hématopoïétiques et musculaires CXCR4+ de G0 à GAlert et que, en présence de facteurs d’activation appropriés, l’administration exogène avant ou au moment de la lésion entraîne une réparation tissulaire accélérée.

Des milliards de cellules meurent chaque jour à cause de l’usure régulière, du renouvellement des tissus et d’une réponse inflammatoire. Le corps consacre une quantité significative d’énergie à la reconnaissance spécifique et à l’absorption de ces cellules mortes par des voies spécifiques. Si vous n’enterrez pas les cellules mortes, elles peuvent éclater et causer des dommages, mais les mécanismes sous-jacents sont incomplètement caractérisés. Aujourd’hui, les chercheurs ont découvert comment la NADPH-oxydase est activée pour générer des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les macrophages, une sorte de globules blancs qui mangent les cellules mortes. Ces cellules sont également impliquées dans l’élimination des virus et des bactéries.

La présence de ROS est critique car sa génération entraîne des mécanismes supplémentaires impliqués dans la digestion des cadavres cellulaires pour fonctionner à un niveau optimal. Ceci permet au macrophage de compléter le processus de digestion de l’efferocytose. « Indépendamment de leur rôle dans la destruction microbienne, nous sommes de plus en plus appréciés pour leur rôle énorme dans la régulation de la réponse immunitaire de l’hôte. La découverte de ce rôle de la ROS dans la clairance des cellules mortes permet de mieux comprendre comment les oxydants agissent en limitant l’inflammation de l’hôte plutôt qu’en l’activant. Lorsque notre corps produit trop ou trop peu de ROS, nous devenons prédisposés aux maladies auto-immunes et aux inflammations chroniques. Produire juste assez – le niveau optimal – c’est ce qu’il faut. »