La sénescence cellulaire est un phénomène physiologique qui a des conséquences à la fois bénéfiques et néfastes. La sénescence limite la tumorigenèse et les lésions tissulaires tout au long de la vie. Cependant, aux derniers stades de la vie, les cellules sénescentes s’accumulent de plus en plus dans les tissus et pourraient également contribuer au développement de diverses pathologies liées à l’âge. Des études récentes ont révélé les voies moléculaires qui préservent la viabilité des cellules sénescentes et celles qui régulent leur surveillance immunitaire. Ces études fournissent des connaissances initiales essentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à cibler les cellules sénescentes. En même temps, elles soulignent la nécessité de comprendre les limites des stratégies existantes, leur efficacité et leur innocuité, ainsi que les conséquences délétères possibles de l’élimination des cellules sénescentes. Nous discutons ici des stratégies existantes pour cibler les cellules sénescentes et des défis à venir pour traduire ces stratégies en thérapies sûres et efficaces. L’application réussie de ces stratégies pourrait avoir des répercussions sur le traitement de diverses maladies à un âge avancé et pourrait éventuellement remodeler notre vision de la gestion de la santé pendant le vieillissement.

La sénescence cellulaire, un important destin cellulaire suppresseur de tumeur, a émergé d’humbles débuts en tant que phénomène in vitro pour devenir un mécanisme fondamental du vieillissement. Dans ce processus, les cellules sénescentes ont attiré l’attention en tant que cible thérapeutique pour les maladies liées à l’âge, y compris les maladies cardiovasculaires (MCV), principale cause de morbidité et de mortalité chez les personnes âgées. Étant donné le vieillissement de la population mondiale et l’insuffisance de la gestion médicale actuelle, l’atténuation du fardeau des soins de santé liés aux MCV serait une transformation de la pratique clinique. Nous examinons ici les données probantes selon lesquelles la sénescence cellulaire stimule les MCV de façon bimodale en amorçant le système cardiovasculaire âgé pour les maladies et en faisant progresser les maladies établies. Par conséquent, le champ croissant de la sénothérapie (neutraliser les cellules sénescentes pour le bénéfice thérapeutique) est prêt à contribuer à la fois à la prévention et au traitement des MCV.

Les cellules sénescentes (SnCs) sont associées à des pathologies liées à l’âge. L’arthrose est une maladie chronique caractérisée par la douleur, la perte de cartilage et l’inflammation articulaire, et son incidence augmente avec l’âge. Pendant des années, la présence de SnCs dans le cartilage isolé de patients subissant des implants artificiels totaux du genou a été notée, mais la pertinence de ces cellules pour la maladie n’était pas claire. Dans cette revue, nous résumons les connaissances actuelles sur les SnCs dans les multiples tissus qui constituent l’articulation articulaire. De nouvelles preuves du rôle causal des SnCs dans le développement de l’arthrite post-traumatique et de l’arthrite liée à l’âge sont examinées, ainsi que l’avantage thérapeutique de la clairance du SnC. Dans le cadre de leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence, les SnCs sécrètent des cytokines qui ont un impact sur le système immunitaire et sa réponse aux traumatismes des tissus articulaires. Nous présentons les concepts de la réponse immunitaire aux traumatismes tissulaires ainsi que les interactions avec les SnCs et l’environnement tissulaire local. Enfin, nous discutons des implications thérapeutiques du ciblage des SnCs dans le traitement de l’arthrose.

Dans une société qui vieillit rapidement, les nouvelles options de traitement des troubles et maladies liés à l’âge seront de plus en plus importantes. Par conséquent, au cours des dernières décennies, la recherche s’est fortement concentrée sur les processus du vieillissement afin de révéler des cibles potentielles pour prolonger la santé et la durée de vie. Dans cette optique, des interventions telles que la restriction calorique (RC) ou l’exercice, ainsi que des stratégies pharmacologiques ont été bien établies pour améliorer la santé et ralentir le vieillissement.

En tant que centrales électriques de la cellule produisant de l’adénosine triphosphate (ATP), les mitochondries sont dans une position unique pour influencer le processus de vieillissement d’un organisme. Des rapports récents suggèrent que la fonction mitochondriale est liée à des altérations biphasiques associées à l’âge dans l’activité métabolique, y compris une augmentation et ensuite une diminution progressive de la fonction mitochondriale. De plus, les sous-produits de la respiration mitochondriale, les espèces réactives de l’oxygène (ROS), sont des déterminants clés dans l’initiation de la sénescence cellulaire lorsqu’ils sont présents en fortes concentrations. De plus, des changements dans la dynamique mitochondriale dans la fusion et la fission, ainsi que des altérations dans le potentiel de la membrane mitochondriale ont été rapportés pour causer des dysfonctionnements cellulaires pendant la sénescence. Par conséquent, il semble raisonnable que les interventions qui prolongent la vie, comme la RC ou l’exercice, ainsi que divers médicaments, ciblent les mitochondries.

On rapporte notamment que les fonctions mitochondriales altérées provoquent un vieillissement accéléré qui affecte principalement les organes à forte demande d’énergie, comme le cerveau, le cœur, les muscles squelettiques, ainsi que le foie et les reins. Le rôle critique des mitochondries dans ces organes devient cliniquement visible dans le cas de maladies mitochondriales qui affectent fréquemment des organes à forte demande énergétique. Le lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et les maladies liées à l’âge est bien établi pour la maladie d’Alzheimer, l’infarctus du myocarde et la sarcopénie.

Le processus de vieillissement évoque diverses altérations dans la manipulation mitochondriale Ca2+, la respiration mitochondriale, la structure mitochondriale, ainsi que dans le génome mitochondrial, qui sont mutuellement liés les uns aux autres. Les résultats des cultures cellulaires et des expériences sur les animaux suggèrent une augmentation de l’activité mitochondriale à l’âge moyen, mais une diminution à l’âge avancé. Au début, l’augmentation de l’activité des mitochondries pourrait compenser la diminution de l’efficacité mitochondriale qui se produit pendant le vieillissement. Cependant, cette activité mitochondriale accrue pourrait nuire à la cellule à long terme, par exemple en augmentant la production de ROS, et pourrait même favoriser davantage le dysfonctionnement cellulaire lié à l’âge. Il est très important d’étudier plus en profondeur les processus moléculaires qui sous-tendent le rôle des mitochondries dans le vieillissement, ainsi que leur potentiel de servir de cibles pour des interventions thérapeutiques.

La Fondation Methuselah est une organisation caritative biomédicale co-fondée par David Gobel et le Dr Aubrey de Grey. Nous voulons que 90 ans devienne le nouveau 50 ans d’ici 2030. Nous avons choisi cette mission parce qu’elle est faillible – elle nous engage à « retourner en mission ». Avoir une mission faillible nous permet de rester concentrés. C’est le moteur d’un état d’esprit fondé sur l’urgence et l’action. Nous ne voulons jamais devenir le type d’organisme de bienfaisance qui existe pour le plaisir d’exister ! Notre approche consiste à faire passer la mission en premier et l’argent en second. Nous recherchons des interventions à fort effet de levier qui stimulent des progrès concrets à court terme et des effets d’entraînement synergiques au fil du temps. Nous avons bâti un dossier de repérage et de paris précoces sur les gens et les projets qui, grâce à notre incubation importante et à nos services stratégiques, obtiennent des résultats remarquables.

Lorsque nous avons commencé en 2001, il était largement considéré à la fois immoral et insensé de travailler à prolonger la vie humaine en bonne santé. Pour les scientifiques, il était dangereux sur le plan académique de discuter de cette possibilité. Dix-sept ans plus tard, la Fondation Methuselah, ses partenaires et ses donateurs ont joué un rôle indubitable dans la transformation des perspectives scientifiques et culturelles. Nous avons eu l’honneur d’être la première organisation caritative à catalyser le mouvement pour lutter contre le vieillissement. C’est presque uniquement grâce à ceux d’entre vous qui, au cours de la dernière décennie, ont pris l’engagement audacieux de prolonger une vie saine, même si la presse et l’establishment scientifique se sont moqués de cet objectif au cours de la dernière décennie. Notre rapport sur le retour sur mission est un regard révélateur sur le chemin parcouru par notre communauté, alors que les progrès n’étaient jamais inévitables. Il ne semble pas déraisonnable de penser que les 15 dernières années incarnent la façon dont même un petit groupe peut faire bouger la société. Si vous avez contribué à ces progrès, merci !

Il a toujours été le désir ardent de la Fondation Methuselah de se retrouver avec plus rien à accomplir. Au fil des ans, nous nous sommes concentrés sur la recherche du point de levier le plus important pour prévenir ou renverser les dommages associés au vieillissement. Nous traitons le vieillissement de la même manière qu’un tailleur de diamant médiéval serait confronté au défi de cliver l’une des substances les plus précieuses et les plus dures connues de l’homme. À une époque où les outils étaient primitifs, le tailleur de pierres précieuses examinait soigneusement la structure cristalline interne, ainsi que les failles du diamant. Après une analyse minutieuse et méthodique, le tailleur de pierres précieuses frappait le diamant avec un couperet, ce qui faisait que le gros diamant se brisait en morceaux plus petits, prévisibles et utiles, prêts pour le polissage et le sertissage de bijoux.

Le vieillissement a été, non seulement un problème d’ingénierie, mais aussi un problème culturel. L’une de nos « premières frappes sur le diamant » ne visait pas seulement le progrès scientifique, mais aussi à célébrer publiquement les progrès dans ce domaine. Il s’agissait du prix Methuselah Mouse Prize, conçu pour récompenser les progrès scientifiques tout en surmontant la réticence de la communauté biogérontologique à explorer délibérément l’allongement de la durée de vie humaine saine. En tant qu’effort d’ingénierie sociale, le prix a connu un succès spectaculaire. Les efforts visant à prolonger la durée de vie sont passés d’une valeur d’investissement pratiquement nulle lorsque nous avons commencé, à plus d’un milliard d’investissements.

Lorsque nous avons commencé, l’idée même de travailler sur l’allongement de la durée de vie humaine se traduirait par un suicide professionnel. Aujourd’hui, la communauté mondiale se concentre publiquement sur l’allongement de la durée de vie et l’inversion du vieillissement. En raison de ces premiers succès, de plus en plus d’investisseurs accordent de l’attention et du financement à notre espace. En prévision de ce changement radical, la Fondation Methuselah a créé le Fonds Methuselah pour aider à la conservation et à l’orientation des investissements dans des projets et des startups qui déplaceront l’aiguille dans un avenir proche alors que nous poursuivons notre mission d’allonger la durée de vie humaine saine. Rien de tout cela ne serait arrivé sans le soutien incroyable de nos donateurs au fil des années.

Le vieillissement est un processus complexe qui nous affecte tous. Tous les organes subissent une série de changements liés à l’âge, dans lesquels le système vasculaire est proéminent. Le grisonnement des cheveux est l’un des processus naturels de vieillissement. Bien qu’il ne s’agisse généralement pas d’un problème médical, il préoccupe beaucoup de gens pour des raisons esthétiques. En raison de la forte association entre le vieillissement et le grisonnement des cheveux, de nombreux chercheurs se sont inquiétés du fait que le grisonnement des cheveux, surtout lorsqu’il survient prématurément, est un prédicateur d’une maladie systémique grave et plusieurs études ont évalué l’association du grisonnement prématuré des cheveux (PHG) avec l’ostéopénie ou la coronaropathie (CAD).

L’athérosclérose et le grisonnement des cheveux partagent un mécanisme similaire : réparation de l’ADN altérée, stress oxydatif, androgènes, processus inflammatoires et sénescence des cellules fonctionnelles, et l’incidence de ces deux conditions augmente avec l’âge. Par conséquent, cette étude a été menée pour déterminer la prévalence et le degré de grisonnement des cheveux chez une cohorte d’hommes atteints de coronaropathie présumée qui ont subi une coronarographie par tomodensitométrie (CTCA) et pour déterminer s’il s’agit d’un marqueur indépendant pour la coronaropathie coronarienne (coronarographie assistée par ordinateur) et s’il s’agit d’un marqueur indépendant pour la coronaropathie coronarienne.

Cette étude a recruté 545 patients adultes de sexe masculin qui ont subi une CTCA pour suspicion de coronaropathie. L’étendue de la grisaille a été évaluée par deux observateurs à l’aide du score de blanchiment des cheveux (HWS), défini selon le pourcentage de cheveux gris/blancs. Les patients ont été divisés en différents sous-groupes en fonction du pourcentage de poils gris/blancs et de l’absence ou de la présence de CAD.

Nous avons constaté que les patients atteints de coronaropathie athérosclérotique étaient plus âgés et que, parmi tous les facteurs de risque cardiovasculaire, l’hypertension, le diabète et la dyslipidémie étaient plus fréquents, et qu’un taux élevé de SHS était associé à un risque accru de coronaropathie, indépendamment de l’âge chronologique et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire établis. Les résultats de notre étude confirment non seulement une association entre l’hypertension, le diabète, le tabagisme et le grisonnement des cheveux, mais montrent également que la calcification coronarienne détectée par le CTCA était significativement plus élevée chez les patients présentant un HWS élevé.

La fragilité est courante chez les personnes âgées atteintes de maladies cardiovasculaires et s’accompagne d’une mortalité élevée. Cependant, il n’existe pas de consensus sur la définition de la fragilité. De nombreux scores ont été développés pour évaluer la fragilité et faire des prédictions sur la maladie et la mortalité, mais il n’y a pas de standard absolu. Les chercheurs ont examiné la capacité prédictive de 35 scores de fragilité pour les maladies cardiovasculaires, le cancer et la mortalité toutes causes confondues à l’aide des données de l’étude longitudinale anglaise sur le vieillissement. L’analyse révèle que tous les scores de fragilité sont associés à la mortalité future et que certains sont liés aux maladies cardiovasculaires, mais aucun au cancer. L’étude souligne que l’évaluation comparative de la force des associations entre les résultats pour la santé des personnes âgées fournit une base de données probantes solides pour les chercheurs et les professionnels de la santé.

Dans cette étude, les scientifiques ont analysé les scores de fragilité identifiés par une revue systématique de la littérature sur leur capacité à prédire la mortalité, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Les données ont été utilisées auprès de 5 294 adultes âgés de 60 ans ou plus et ont fait l’objet d’un suivi sur une période de sept ans dans le cadre de l’English Longitudinal Study of Ageing. Les chercheurs ont observé que tous les scores de fragilité étaient associés à la mortalité toutes causes confondues, certains étaient également associés à l’incidence des maladies cardiovasculaires, mais aucun n’était associé à des événements cancéreux. Dans les modèles ajustés en fonction des données démographiques et cliniques, 33 des 35 scores de fragilité ont montré une performance prédictive supplémentaire significative pour la mortalité toutes causes confondues. Certains scores surpassent d’autres en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues et les résultats en matière de santé cardiovasculaire plus tard dans la vie. Les auteurs précisent que les scores de fragilité multidimensionnelle peuvent avoir une association plus stable avec la mortalité et l’incidence des troubles cardiovasculaires.