Alors que les manipulations génétiques des organismes modèles ont posé des jalons importants pour la compréhension du processus de vieillissement, la restriction calorique (CR) est une approche non génétique bien établie, capable d’améliorer l’espérance de vie et la durée de vie des différents organismes. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la RC améliore la santé ne sont pas entièrement compris. Il y a plus de 50 ans, la sénescence cellulaire a été découverte. Des études subséquentes ont démontré que les cellules sénescentes s’accumulent graduellement avec l’âge dans divers organismes. Au cours du vieillissement, les cellules sénescentes altèrent le renouvellement cellulaire et la régénération des tissus en raison de leur incapacité à proliférer, et stimulent un environnement pathologique par la sécrétion chronique de divers facteurs pro-inflammatoires et de remodelage tissulaire, un phénotype appelé Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP).

L’élimination génétique et pharmacologique des cellules sénescentes est suffisante pour améliorer l’espérance de vie. Il est intéressant de noter qu’un rapport précédent suggérait que la RC empêchait l’accumulation de cellules sénescentes dans le foie et l’intestin de souris. Afin d’explorer davantage la réduction potentielle des cellules sénescentes lors d’une RC à court terme et de déterminer si ce phénomène pourrait se produire chez l’homme, nous analysons divers marqueurs transcriptomiques classiques pour la sénescence et le SASP lors d’interventions de RC à court terme chez la souris et les spécimens de muqueuse du côlon humain.

Les souris mâles étaient âgées de 20 semaines lorsqu’elles sont entrées dans quatre niveaux de RC pendant 12 semaines : 10 %, 20 %, 30 % et 40 % par rapport à l’apport alimentaire de base. Le côlon de ces souris a été divisé en trois régions : proximale, médiane et distale. Dans le côlon proximal, les niveaux d’expression de deux marqueurs classiques de l’arrêt de croissance associé à la sénescence, p16 et p21, n’ont pas changé de façon significative entre les groupes. Les marqueurs sélectionnés pour le SASP n’ont pas non plus changé de façon significative. Dans le côlon médian, bien qu’il n’y ait pas de différences entre les deux témoins et les interventions les plus faibles (10 % à 20 %), tous les marqueurs de sénescence étaient régulés à la baisse à des régimes de RC plus élevés. Une tendance similaire était présente dans le côlon distal. Ces données suggèrent que la RC à court terme à des niveaux plus élevés peut prévenir ou diminuer l’accumulation de cellules sénescentes dans le côlon de la souris, même chez les animaux adultes mais relativement jeunes avec une restriction à court terme.

Nous avons ensuite cherché à déterminer si le CR modifie les niveaux d’expression de la sénescence et des marqueurs SASP dans la muqueuse du côlon sigmoïde humain. Pour ce faire, nous avons recruté et étudié 12 membres d’âge moyen (61,7 ± 8,4 ans), de poids stable, très maigre (IMC = 19,1 ± 1,3 kg/m2), membres de la Calorie Restriction Society qui pratiquent ~30 % de RC avec une nutrition adéquate (au moins 100 % de l’AJR pour chaque nutriment) depuis une moyenne de 10,1 ans. Les niveaux de p16 étaient significativement plus bas dans le groupe CR. Les niveaux de p21 ont suivi la tendance observée en p16, mais n’ont pas atteint la signification statistique. Conformément à une étude précédente, nous avons observé une baisse significative du niveau des facteurs du SASP, mais seulement trois d’entre eux ont atteint une signification statistique. Ces données suggèrent que la RC pourrait potentiellement prévenir l’accumulation de cellules sénescentes associées à l’âge dans la muqueuse du côlon chez les êtres humains, et la réduction de la sénescence pourrait expliquer les niveaux d’inflammation beaucoup plus faibles observés chez les personnes pratiquant la RC.

Pourquoi l’horloge épigénétique est-elle plus précise que la mesure de la longueur des télomères ?

Oui, c’est beaucoup plus précis, il n’y a pas de comparaison. Pourquoi ? C’est une bonne question. À mon avis, cela montre que les changements épigénétiques sont beaucoup plus importants pour le vieillissement que l’entretien des télomères. Les gens étudient les télomères depuis de nombreuses années, y compris moi, mais le raccourcissement des télomères n’explique pas à lui seul le vieillissement. Vous savez peut-être que les souris ont des télomères parfaits, mais elles ne vivent que trois ans.

On sait que les cellules de notre corps se renouvellent à des vitesses différentes ; pourquoi votre horloge mesure-t-elle l’âge du tissu ou de l’organe entier et non l’âge de cellules spécifiques ?

En fait, il mesure l’âge de cellules spécifiques. Vous pouvez avoir des cellules hépatiques et l’horloge épigénétique fonctionne à merveille. Il fonctionne également très bien pour les neurones et les cellules gliales. Même dans le sang, on peut avoir du sang trié, par exemple des cellules T ou des cellules B, et l’horloge fonctionne sur ces cellules.

Votre horloge représente-t-elle le vieillissement ?

C’est une bonne question avec deux réponses. Une façon de poser cette question est de se demander si les changements de méthylation causent le vieillissement. Et honnêtement, nous ne le savons pas ; il n’y a pas de données. L’autre question à se poser est de savoir si l’horloge épigénétique est l’indicateur d’un processus biochimique qui joue un rôle dans le vieillissement. Ce que je pense ; c’est un biomarqueur d’un processus. Il ne fait aucun doute que ce processus qui sous-tend l’horloge, que si vous ciblez ce processus, vous ralentissez le vieillissement ; ceci, nous le savons.

Que se passera-t-il si nous influençons ce processus de méthylation ?

Avec le processus de méthylation, nous ne savons pas. Imaginez que vous avez une horloge ; il y a le cadran de l’horloge avec les cadrans, et puis il y a le mouvement de l’horloge. La discussion avec l’horloge épigénétique est de savoir si la méthylation fait partie du cadran ou si elle fait partie du mouvement d’horlogerie. Il ne fait aucun doute qu’il fait partie du cadran, et si vous interférez avec le mouvement d’horlogerie, il n’y a aucun doute que vous rajeunissez les gens. Mais il se peut que l’horloge ne soit pas la même chose que la méthylation ; nous n’en sommes pas sûrs. Avec un cadran d’horloge, vous pouvez simplement prendre les aiguilles et les déplacer, mais cela peut ne rien faire par rapport au temps réel. Derrière l’horloge, il y a le mouvement d’horloge, et nous ne comprenons pas complètement le mouvement d’horloge. Beaucoup de gens se posent des questions à ce sujet, mais nous ne le savons pas encore.

Peut-on ralentir le vieillissement aujourd’hui ?

Je veux vous dire que je suis très optimiste et que nous aurons des traitements contre le vieillissement dans quelques années. Je pourrais me tromper, et je veux être prudent, mais je veux vous dire que je suis très optimiste parce que nous avons déjà des résultats encourageants. Nous avons déjà des traitements qui ont un effet énorme, comme les facteurs Yamanaka chez la souris, mais aussi dans les cellules humaines. Si vous utilisez des facteurs Yamanaka sur des cellules humaines, cela inverse complètement leur âge. Le problème est de savoir comment les sécuriser.

J’espère que même notre génération en bénéficiera ; ma fille devrait certainement en bénéficier. Je serais absolument choqué si la prochaine génération ne vivait pas vingt ans de plus. À ce niveau, je suis très optimiste. Si vous me demandez maintenant ce que vous devriez faire, je ne peux que vous dire des choses ennuyeuses ; arrêter immédiatement de fumer, éviter l’obésité, éviter le diabète ; si vous êtes diabétique, le gérer ; éviter l’hypertension artérielle, et si vous l’avez, prendre des mesures. C’est ennuyeux, mais toutes mes études montrent que c’est la meilleure chose que nous puissions faire maintenant.

Quels sont les principaux défis de votre recherche sur le vieillissement ?

Les défis scientifiques, honnêtement, je n’en ai pas. Parce qu’il y a tellement de travail à faire et que j’ai un bon plan, ce n’est pas un problème. Sur le plan financier, il y a un défi ; la recherche coûte cher, surtout les essais sur les humains. J’ai une collaboration très excitante avec une entreprise qui a un traitement anti-âge, et le test coûtera trois millions de dollars en subventions. Donc, comme vous pouvez l’imaginer, l’argent est le défi.

En 1990, nous avons rédigé un court rapport indiquant une amélioration substantielle de la maladie d’Alzheimer chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Nous avons suggéré que la thérapie anti-inflammatoire pourrait être l’explication. Nous avons choisi la polyarthrite rhumatoïde pour l’étude puisqu’elle débute généralement à un âge plus précoce que la MA et qu’elle est traitée universellement avec des agents anti-inflammatoires. Notre rapport sur la diminution de la MA chez les patients qui consomment des anti-inflammatoires a rapidement été confirmé dans 17 études épidémiologiques portant sur des patients qui consomment des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par rapport aux témoins. Il y avait une mise en garde constante dans ces études épidémiologiques. Les AINS devaient avoir été débutés depuis au moins 6 mois, et de préférence jusqu’à 5 ans, avant le diagnostic clinique de la MA.

Un nouveau champ de recherche s’est ouvert avec ces études épidémiologiques. Il fallait répondre à certaines questions importantes. Pourquoi était-il nécessaire de commencer à prendre des AINS si longtemps avant l’apparition clinique de la MA ? Quelle était la dose appropriée d’AINS ? Et était-il nécessaire de prendre des AINS de façon continue ? De nouvelles techniques étaient nécessaires pour répondre à ces questions. Nous soulignons ici les deux plus importantes d’entre elles : la tomographie par émission de positons révélant que des dépôts de protéine amyloïde (Aβ) s’accumulent dans le cerveau des cas de maladie d’Alzheimer ; et les niveaux Aβ de liquide céphalorachidien (CSF) révélant leur réduction conséquente. Ces deux techniques sont complémentaires. Puisque les dépôts de Aβ s’accumulent dans le cerveau avec le temps, l’effet est intégral. Puisque le LCR se retourne toutes les quelques heures, l’effet est différentiel.

Le développement de la maladie, tel qu’il ressort des études sur les biomarqueurs, suit cette séquence d’événements. Il commence avec des dépôts d’Aβ qui se développent dans le cerveau des cas de MA. Ces dépôts peuvent être détectés par tomographie par émission de positrons (TEP). Les dépôts se traduisent par une diminution concomitante de l’Aβ dans le CSF. Des années plus tard, des biomarqueurs moins définitifs deviennent positifs. Ces biomarqueurs ultérieurs révèlent une perte de tissu cérébral. Lorsqu’ils deviennent positifs, des déficits cognitifs sont déjà apparus. Ensemble, ces études indiquent que l’apparition de la MA commence plus de dix ans avant l’apparition des signes cliniques. La capacité à déceler l’apparition de la MA dix ans ou plus avant l’apparition des signes cliniques crée une occasion d’intervenir dans le processus. De plus, cela explique les données épidémiologiques dans lesquelles les AINS doivent être commencés des années avant la détection clinique. Le chaînon manquant est une méthode simple et non invasive permettant d’identifier les personnes à risque à un âge bien inférieur à l’âge typique d’apparition de la maladie d’Alzheimer.

L’analyse de la salive à la recherche d’Aβ42 peut fournir le lien manquant. Nous avons d’abord mis au point une méthode simple pour déterminer les niveaux de Aβ42 dans les tissus ainsi que dans la salive. Les résultats ont montré que l’Aβ42 est produit dans tous les tissus du corps, et pas seulement dans le cerveau comme beaucoup l’ont cru. La sécrétion d’Aβ42 dans la salive est le reflet de sa production par les glandes submandibulaires. Les cas non liés à la maladie d’Alzheimer ont été résolus en deux catégories distinctes : ceux dont les concentrations se situaient entre 19 et 25 pg/ml et ceux dont les concentrations étaient élevées entre 41 et 60 pg/ml. Il est important de noter qu’il n’y avait pas de cas qui se chevauchaient. L’analyse des niveaux de Aβ42 dans la salive démontre trois faits remarquables. Premièrement, les témoins, qui ne sont pas à risque de développer la maladie d’Alzheimer, sécrètent des niveaux proches de 20 pg/ml, indépendamment du sexe ou de l’âge. Deuxièmement, cette production est constante, étant invariante avec l’heure du jour, et de jour en jour. Troisièmement, les personnes à risque de sécrétion de la maladie d’Alzheimer présentent des niveaux de sécrétion comparables à ceux des cas de maladie d’Alzheimer. L’application généralisée de ce test pour détecter les niveaux élevés, suivie de la consommation d’AINS, pourrait réduire considérablement la prévalence de la MA.

En s’adaptant à différents environnements, les rongeurs ont développé une large gamme de durées de vie. Alors que la plupart des rongeurs ont une vie courte, le long de plusieurs branches phylogénétiques, des espèces à vie longue ont évolué. Cela nous a fourni une occasion unique de rechercher des gènes associés à une longévité accrue chez les mammifères. Pour ce faire, nous avons comparé les séquences génétiques d’espèces exceptionnelles de rongeurs à vie longue (comme les rats-taupe nus et les chinchillas) et de rongeurs à vie courte (comme le rat et la souris) et identifié celles qui ont évolué exceptionnellement vite. Comme la sélection naturelle agit en parallèle sur une multitude de phénotypes, seul un sous-ensemble des gènes identifiés est probablement associé à une longévité accrue.

Un ensemble de 250 gènes identifiés positivement sélectionnés (PSG) dans le tissu hépatique présentait un schéma très significatif de régulation à la baisse chez le rat molaire nu à longue durée de vie et de régulation à la hausse chez le rat à courte durée de vie, ce qui correspond à la théorie antagoniste de la pléiotropie du vieillissement. De plus, nous avons constaté que les GSP sont enrichis de gènes dont on sait qu’ils sont liés au vieillissement. Parmi ces enrichissements, mentionnons la « respiration cellulaire » et l' »homéostasie des ions métalliques », ainsi que les termes fonctionnels associés aux processus régulés par la voie mTOR : traduction, autophagie et inflammation. Remarquablement, parmi les PSG, on trouve RHEB, un régulateur de mTOR, et IGF1, deux composantes centrales des voies pertinentes pour le vieillissement, ainsi que des gènes dont on ignore encore qu’ils sont associés au vieillissement, mais qui représentent des candidats fonctionnels convaincants, par exemple RHEBL1, AMHR2, PSMG1 et AGER.

Nous concluons que l’allongement de la durée de vie des rongeurs peut être attribué à des changements dans leur défense contre les radicaux libres, à l’homéostasie du fer ainsi qu’à la respiration cellulaire et à la traduction en tant que parties centrales du programme de croissance. Cela confirme les théories du vieillissement en supposant un compromis entre croissance rapide et longue durée de vie. De plus, notre étude offre une ressource significative de cibles, c’est-à-dire de gènes et de positions spécifiques, pour des études de suivi fonctionnel sur leurs rôles potentiels dans la détermination de la durée de vie, qu’ils soient actuellement connus ou non comme étant liés au vieillissement.

Il y a quelques semaines à peine, j’ai appris l’existence d’une nouvelle étude reliant la télomérase aux changements dans la méthylation de l’ADN que l’horloge épigénétique associe au vieillissement. Cela signifie que la télomérase accélère le vieillissement. Elle a commencé par une enquête demandant quelles variations génétiques sont associées aux personnes qui vieillissent plus vite ou plus lentement que la moyenne, selon l’horloge épigénétique ? Les chercheurs ont effectué une recherche de corrélats statistiques à l’échelle du génome et l’association principale était la télomérase. Les personnes qui présentent de petites variations génétiques qui favorisent une plus grande expression de la télomérase ont tendance à avoir des télomères plus longs, mais elles ont aussi tendance à vieillir plus rapidement, comme le mesure l’horloge épigénétique.

L’association entre la télomérase et le vieillissement accéléré (mesuré par méthylation) a été trouvée dans les statistiques génétiques, puis confirmée dans une culture cellulaire. Lorsque la télomérase a été activée artificiellement dans la culture cellulaire, les schémas de méthylation ont changé dans les cellules en fonction de l’âge, en fonction de l’horloge épigénétique. En fait (et remarquablement à mon avis), ils n’ont trouvé aucun vieillissement épigénétique dans les cultures cellulaires qui manquaient de télomérase. Se pourrait-il que la télomérase soit le seul et unique facteur de vieillissement épigénétique au niveau cellulaire ?

Alors, qu’est-ce qui se passe ? J’ai toujours tendance à penser en termes d’évolution. La durée de vie fixe (surtout lorsque les conditions de stress alimentaire sont modifiées) est utile pour prévenir les dépassements de population qui peuvent mener à des famines, des épidémies et l’extinction. Mais chaque fois qu’un trait est bon pour la communauté et mauvais pour l’individu, il y a une tentation pour l’individu de tricher. Dans ce cas, la tricherie signifierait l’évolution d’une espérance de vie plus longue par l’intermédiaire de gènes égoïstes, tels que ceux qui permettent une meilleure expression de la télomérase, qui se répandent rapidement dans la population. La compétition individuelle effacerait le vieillissement si elle n’était pas contrôlée. Les résultats seraient excellents pour la forme physique individuelle, mais ils seraient bientôt désastreux pour la population. Ainsi, l’évolution place des barrières dans la voie de la sélection individuelle pour éviter une durée de vie toujours plus longue.

À mon avis, le lien entre la télomérase et le vieillissement épigénétique est un exemple de pléiotropie antagoniste créée par la sélection naturelle dans son mode à long terme. La limitation de la durée de vie a été si importante pour la viabilité de la population que l’évolution s’est arrangée pour la protéger contre les fuites dues à la tricherie, et la pléiotropie antagoniste est l’une des façons dont cela est arrangé. Je crois que la prépondérance des preuves indique toujours que l’activation de la télomérase a un bénéfice net pour la durée de vie, mais que nous pouvons probablement ajouter au plus quelques années par cette voie. Je pense que l’épigénétique est beaucoup plus proche du noyau, l’origine du vieillissement, et que les interventions pour modifier le vieillissement épigénétique seront éventuellement notre Saint Graal.

Bien que de nombreux efforts aient été faits pour ouvrir la voie à la colonisation de l’espace par l’homme, peu d’attention a été accordée aux méthodes de protection des gens de l’espace contre les environnements cosmiques et radioactifs locaux hostiles. Les principales composantes du rayonnement spatial sont les événements de particules solaires (SPE), le rayonnement piégé géomagnétiquement et le rayonnement cosmique galactique (GCR). La contribution des deux premiers à la dose totale absorbée par les astronautes serait évidemment négligeable lors de missions de longue durée loin de la Terre et du Soleil. Par conséquent, le GCR, composé principalement de particules hautement énergétiques, serait le principal type de rayonnement auquel les humains seraient exposés dans le cadre de ce scénario. On estime qu’un retour sur Mars pourrait exposer les astronautes à des doses de rayonnement de 660 mSv. Bien qu’il existe de grandes incertitudes quant à l’estimation des risques pour la santé (cancer) liés à l’exposition au rayonnement cosmique, cette dose représente à elle seule plus de la moitié de la limite de carrière totale des astronautes de la NASA.

En principe, le rayonnement ionisant interagit le long des pistes de particules chargées avec des molécules biologiques comme l’ADN. Le processus est en grande partie stochastique et peut endommager l’ADN par des interactions directes ou indirectes comme la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). La radiorésistance indique la capacité des organismes à se protéger contre les dommages moléculaires, cellulaires et tissulaires causés par les rayonnements ionisants, à les réparer et à les éliminer. C’est une qualité qui varie considérablement en termes d’efficacité entre les différents organismes. Par exemple, il est bien connu que certains organismes sont remarquablement résistants aux effets nocifs des rayonnements. La bactérie Deinococcus radiodurans, par exemple, possède des mécanismes de réparation de l’ADN sans erreur et peut supporter des doses allant jusqu’à 7 kGy. De même, les retardigrades peuvent supporter des doses allant jusqu’à 5 kGy, bien que des doses supérieures à 1 kGy les rendent stériles.

Tous les organismes eucaryotes ont évolué dans un contexte d’exposition constante à des mutagènes endogènes et exogènes et, à ce titre, ont développé des mécanismes cellulaires robustes pour la réparation de l’ADN et la protection contre les dommages causés par l’ADN. Des preuves expérimentales substantielles suggèrent que le rayonnement à faible dose peut déclencher une variété de réactions protectrices au sein des cellules, tissus et organismes qui servent à les protéger contre les instabilités génomiques à la fois exogènes (p. ex. fortes doses de rayonnement) et endogènes (p. ex. accumulation de dommages à l’ADN liée à l’âge). Il est important de noter que ces réponses, appelées collectivement réponses radioadaptatives ou hormèse de radiation, peuvent protéger contre le cancer spontané ou induit.

L’instabilité du génome résultant de dommages et de mutations de l’ADN nucléaire et de l’ADN mitochondrial causés par des erreurs de réplication et l’exposition à des mutagènes endogènes et exogènes a longtemps été impliquée comme l’une des principales causes du vieillissement. Toutes les stratégies d’amélioration de la radiorésistance chez l’homme, depuis l’expression et la surexpression des gènes exogènes et endogènes de réparation de l’ADN, des antioxydants et des scavers ROS, jusqu’à l’expression des gènes radioprotecteurs exogènes, serviraient également à atténuer les dommages et les mutations de l’ADN impliqués dans le vieillissement eucaryote. Ainsi, les stratégies d’amélioration de la radiorésistance chez l’homme constitueraient également une stratégie géroprotectrice prometteuse et un moyen d’atténuer le vieillissement et de promouvoir la longévité et l’allongement de la durée de vie et de l’espérance de vie et de l’espérance de vie en santé chez l’homme.