Des recherches sur la biologie du vieillissement sont menées depuis des siècles. Les courbes de survie montrant la proportion de survie d’une population par rapport au temps sont un moyen intuitif d’illustrer la durée de vie entière d’un groupe d’organismes et demeurent un élément clé de la recherche sur le vieillissement. Diverses interventions anti-âge ont été démontrées pour prolonger la durée de vie d’organismes modèles allant des nématodes aux mouches à fruits en passant par les rongeurs, avec des rapports contradictoires chez les singes rhésus. Ces interventions comprennent principalement la restriction calorique (CR), les manipulations génétiques et l’administration pharmaceutique.

Toutefois, on ne sait toujours pas si ces interventions prolongent la durée de vie par le biais de modèles universels ou distincts. Traditionnellement, dans la recherche sur le vieillissement, les données de survie issues d’expériences sur la durée de vie sont principalement analysées dans l’étude originale, et les données ne sont pas collectées et stockées ensemble. Les méta-analyses se limitent principalement soit à des sous-ensembles suffisamment importants de données de survie acquises dans des conditions identiques, soit à l’application de méthodes tenant compte de facteurs supplémentaires variables. Les méta-analyses publiées des données sur la survie ont surtout évalué la RC. Par exemple, selon les rapports, la RC prolonge significativement la durée de vie, et la proportion de l’apport en protéines est plus importante pour l’allongement de la durée de vie que le degré de RC. Aucune étude n’a démontré si la RC, la manipulation génétique ou l’administration pharmaceutique est supérieure pour prolonger la durée de vie et retarder le vieillissement.

Nous avons tenté ici de résoudre cette question en effectuant une méta-analyse complète et comparative des schémas d’effets de ces différentes interventions et de leurs mécanismes correspondants par le biais de courbes de survie. Nous avons concentré nos analyses sur Caenorhabditis elegans et Drosophila, des systèmes modèles puissants et largement utilisés dans la recherche sur le vieillissement. Nous avons développé un algorithme qui nous a permis de combiner plusieurs souches de ces espèces à partir d’un grand nombre d’études et d’extraire des tendances générales à partir de résultats pertinents.

Notre étude a indiqué que la RC et les manipulations génétiques sont des moyens efficaces pour retarder la sénescence. L’effet de la RC est supérieur à celui de la manipulation génétique chez Caenorhabditis elegans, mais similaire à celui de la manipulation génétique chez la drosophile. La manipulation génétique chez les mammifères est confrontée à de nombreux problèmes et risques, et la RC, y compris les changements dans la composition du régime alimentaire, l’alimentation limitée dans le temps ou les mimétiques de la RC, pourrait être une approche plus faisable pour les humains. Ces considérations et nos résultats appuient la responsabilité d’entreprise en tant qu’intervention anti-âge réalisable et efficace.

Pour moi, les efforts pour contrer le vieillissement biologique et la lutte contre l’âgisme chronologique sont les deux faces d’une même médaille. Mais pour beaucoup, ce n’est probablement pas le cas. D’abord, il ne s’agit pas d’une question à laquelle les gens pensent en général. Et pourtant, toutes les personnes qui atteignent l’âge adulte et plus encore sont frappées à la fois par le vieillissement biologique et par l’âgisme au cours de leur vie. Si vous travaillez sur la lutte contre le vieillissement biologique, vous travaillez déjà sur la lutte contre une forme d’âgisme. Et j’espère aussi que si vous vous considérez comme quelqu’un qui lutte contre l’âgisme, vous reconnaîtrez que comprendre le vieillissement biologique et soutenir les efforts scientifiques visant à prolonger la durée de vie en bonne santé pourrait être le moyen le plus efficace de soutenir la vie des personnes âgées à long terme.

L’Organisation mondiale de la santé définit l’âgisme comme étant les stéréotypes, les préjugés et la discrimination à l’égard des personnes sur la base de l’âge. Ce que j’aimerais faire valoir, c’est qu’il existe deux formes d’âgisme discriminatoire, mais qu’une seule d’entre elles a un lien avec l’âge biologique. Le premier type est l’âgisme intergénérationnel, et la principale machine impliquée ici est l’âge chronologique. Si vous pensez que les effets délétères du vieillissement biologique sont la cause principale ou la seule cause de préjugés contre les personnes âgées, imaginez un monde où le vieillissement biologique n’existe pas, alors que les enfants naissent encore et que les nouvelles générations développent leur propre culture et leurs propres références. Il semble clair que dans un monde comme celui-là, l’âgisme et les tensions entre les générations seraient encore un problème. Le vieillissement biologique n’est pas nécessaire pour que l’âgisme se produise.

Pour le second type : l’existence du vieillissement biologique et les signes visibles du vieillissement biologique déclenchent-ils l’âgisme de l’âge par eux-mêmes ? Oui, c’est l’âgisme classique, enraciné dans un préjugé positif pour les jeunes, et il a une longue, longue histoire dans la culture humaine. Ce type d’âgisme déclenché biologiquement va dans un sens, car il n’affecte que les personnes âgées par définition.

Vous avez peut-être deviné l’argument que je vais construire : les gens qui travaillent sur des interventions pour contrer les processus du vieillissement biologique travaillent en même temps à éliminer les différences physiologiques et cognitives entre les personnes biologiquement âgées et les personnes biologiquement jeunes. Ainsi, ils luttent non seulement contre le vieillissement biologique, mais aussi contre l’âgisme biologique. En minimisant les différences entre les âges biologiques et en maximisant les différences entre les âges chronologiques, il sera difficile pour les décideurs d’intégrer l’âgisme dans le tissu même des entreprises et autres institutions.

La découverte de l’architecture génétique commune aux maladies neurodégénératives peut élucider les mécanismes sous-jacents des maladies communes et promouvoir la détection précoce des maladies et les stratégies d’intervention. La paralysie supranucléaire progressive (PSP), la démence frontotemporale (FTD), la maladie de Parkinson (PD) et la maladie d’Alzheimer (AD) sont des troubles neurodégénératifs associés à l’âge qui ont un impact émotionnel et financier important sur les patients et la société. Malgré une présentation clinique variable, la PSP, la MA et la FTD sont caractérisées par un dépôt anormal de protéine tau dans les neurones et/ou les cellules gliales. Alors que la PD est classiquement caractérisée par des dépôts d’alpha-synucléine, des études récentes confirment le rôle de la tau et des enchevêtrements neurofibrillaires dans la modification des symptômes cliniques de la PD et du risque de maladie.

Les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) et les études de gènes candidats ont identifié des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans MAPT (qui code tau) qui augmentent le risque de PSP, FTD, AD et PD. Cependant, au-delà du MAPT, l’étendue du chevauchement génétique entre ces maladies et sa relation avec les processus pathogènes communs observés dans les PSP, FTD, AD et PD restent mal compris. Ici, à l’aide de méthodes validées précédemment, nous avons évalué le risque génétique commun à l’ensemble des PSP, PD, FTD et AD. Nous avons ensuite appliqué des outils moléculaires et bioinformatiques pour élucider le rôle de ces gènes à risque partagé dans les maladies neurodégénératives.

Nous avons identifié le CXCR4 comme un nouveau locus associé à un risque accru de PSP et de PD. Nous avons constaté que le CXCR4 et les gènes associés sur le plan fonctionnel présentent une expression altérée dans un certain nombre de maladies neurodégénératives. Dans un modèle murin de tauopathie, CXCR4 et les gènes fonctionnellement associés ont été altérés en présence d’une pathologie tau. Ensemble, nos résultats suggèrent que les altérations de l’expression du CXCR4 et des gènes microgliaux associés peuvent contribuer à la neurodégénérescence associée à l’âge. Malgré l’absence d’une forte association génétique entre ces trois maladies neurodégénératives, nous avons constaté que l’expression du CXCR4 a été altérée dans des cerveaux qui sont pathologiquement confirmés pour la PSP, la PD et la FTD. Ainsi, ces résultats appuient notre hypothèse selon laquelle ces trois troubles neurodégénératifs partagent des voies pathobiologiques communes.

CXCR4 est une protéine réceptrice de chimiokine avec de larges fonctions régulatrices dans le système immunitaire et le développement neurologique. Il a été démontré que le CXCR4 régularise le guidage neuronal et l’apoptose par la signalisation astrogliale et l’activation microgliale. De plus, il a été démontré que le CXCR4 est impliqué dans la régulation du cycle cellulaire à travers p53 et Rb. Nos résultats fournissent des preuves supplémentaires que le dysfonctionnement immunitaire et microglial contribue à la pathophysiologie de la PSP, PD et FTD. Ces résultats ont des implications importantes pour les travaux futurs axés sur la surveillance de l’activation microgliale comme marqueur de la progression de la maladie et sur la mise au point de thérapies anti-inflammatoires pour modifier l’issue de la maladie chez les patients atteints de maladies neurodégénératives.

Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent la principale cause de morbidité et de mortalité dans les sociétés développées. L’avancement de l’âge est le principal facteur de risque de MCV, qui est en grande partie médiatisé par des modifications défavorables des artères. Deux caractéristiques du vieillissement vasculaire qui sont des antécédents clés des MCV sont le développement d’un dysfonctionnement endothélial, tel qu’évalué par une dilatation endothéliale réduite (EDD), et le raidissement des grandes artères élastiques. Le dysfonctionnement vasculaire avec l’âge est la conséquence d’un stress oxydatif excessif lié aux superoxydes, dont une grande partie est d’origine mitochondriale. Étant donné l’augmentation prévue de la prévalence des maladies cardiovasculaires au cours des prochaines décennies, principalement en raison de l’augmentation du nombre d’adultes d’âge moyen et plus âgés (MA/O), l’identification de nouvelles stratégies visant à réduire l’excès d’espèces réactives de l’oxygène mitochondrial (mtROS) pour améliorer la fonction vasculaire et réduire le risque de maladies cardiovasculaires dans cette population est une priorité biomédicale.

MitoQ est un antioxydant ciblant les mitochondries, constitué d’ubiquinol, antioxydant naturel fixé à un cation lipophile ; la lipophilie et la charge positive de ce composé lui permettent de traverser les membranes cellulaires et de s’accumuler dans la matrice face à la surface de la membrane interne mitochondriale où il est positionné de façon optimale pour réduire les mtROS. MitoQ est maintenant disponible comme supplément alimentaire et a récemment été administré de façon chronique (3 semaines) à de jeunes adultes en santé sans effets indésirables. Cependant, à l’heure actuelle, l’efficacité de la supplémentation chronique en MitoQ pour améliorer la fonction vasculaire chez les adultes sains atteints d’une AMM/O est inconnue. Par conséquent, nous avons cherché à traduire nos résultats précliniques chez l’humain en menant le premier essai clinique randomisé, à double insu et contrôlé par placebo avec MitoQ chez l’humain sain et tardif.

Le MitoQ était bien toléré et le MitoQ plasmatique était plus élevé après le traitement qu’après le placebo. La dilatation à médiation par le débit artériel de l’artère brachiale était de 42 % plus élevée après MitoQ par rapport au placebo ; l’amélioration était associée à l’amélioration de la suppression de la fonction endothéliale par les espèces réactives de l’oxygène réactif mitochondrial liées à la suppression de la fonction endothéliale. La rigidité aortique (mesurée par la vitesse de l’onde de pouls carotidien-fémoral) était plus faible après MitoQ par rapport au placebo chez les participants ayant des niveaux de base élevés. La LDL (lipoprotéine de basse densité), un marqueur du stress oxydatif, était également plus faible après MitoQ par rapport au placebo. Ces résultats chez l’homme prolongent les observations précliniques antérieures et suggèrent que MitoQ et d’autres stratégies thérapeutiques ciblant les espèces réactives mitochondriales de l’oxygène peuvent être prometteuses pour le traitement de la dysfonction vasculaire liée à l’âge.