Les cellules artificielles et biologiques travaillent ensemble en tant que mini-usines chimiques.

Pour la première fois, les chercheurs ont fusionné des cellules vivantes et non vivantes d’une manière qui leur permet de travailler ensemble, ouvrant la voie à de nouvelles applications. Le système encapsule les cellules biologiques dans une cellule artificielle. Les chercheurs peuvent ainsi exploiter la capacité naturelle des cellules biologiques à traiter les produits chimiques tout en les protégeant de l’environnement. Ce système pourrait mener à des applications telles que des  » batteries  » cellulaires alimentées par photosynthèse, la synthèse de médicaments à l’intérieur du corps et des capteurs biologiques capables de résister à des conditions difficiles.

Auparavant, la conception de cellules artificielles impliquait de prendre des parties de la  » machinerie  » des cellules biologiques – comme les enzymes qui soutiennent les réactions chimiques – et de les mettre dans des enveloppes artificielles. La nouvelle étude va plus loin et encapsule des cellules entières dans des enveloppes artificielles. Les cellules artificielles contiennent également des enzymes qui travaillent de concert avec la cellule biologique pour produire de nouveaux produits chimiques. Dans l’expérience de preuve de concept, les systèmes de cellules artificielles ont produit un produit chimique fluorescent qui a permis aux chercheurs de confirmer que tout fonctionnait comme prévu.

« Les cellules biologiques peuvent remplir des fonctions extrêmement complexes, mais peuvent être difficiles à contrôler lorsqu’il s’agit de maîtriser un aspect. Les cellules artificielles peuvent être programmées plus facilement, mais nous ne pouvons pas encore construire dans une grande complexité. Notre nouveau système comble le fossé entre ces deux approches en fusionnant des cellules biologiques entières avec des cellules artificielles, de sorte que la machinerie des deux fonctionne de concert pour produire ce dont nous avons besoin. Il s’agit d’un changement de paradigme dans la façon dont nous concevons les cellules artificielles, ce qui permettra d’accélérer la recherche sur les applications dans le domaine des soins de santé et au-delà ».

Dans les cellules des organismes supérieurs, les organites tels que le noyau ou les mitochondries remplissent une série de fonctions complexes nécessaires à la vie. Les chercheurs s’efforcent de produire des organites de ce type en laboratoire, de les introduire dans les cellules et de contrôler leur activité en réponse à la présence de facteurs externes (par exemple, modification du pH ou des conditions réductrices). Ces implants cellulaires pourraient, par exemple, porter des enzymes capables de transformer un ingrédient pharmaceutique en substance active et de le libérer « à la demande » dans des conditions spécifiques. L’administration de médicaments de cette façon pourrait réduire considérablement les quantités utilisées et les effets secondaires. Il permettrait d’administrer le traitement seulement lorsque des changements associés à des conditions pathologiques (p. ex., une tumeur) l’exigent.

Aujourd’hui, les chercheurs ont réussi à intégrer des organites artificiels dans les cellules d’embryons vivants de poissons zèbres. Les organites artificiels sont basés sur de minuscules capsules qui se forment spontanément en solution à partir de polymères et peuvent renfermer diverses macromolécules telles que des enzymes. Les organites artificiels présentés ici contenaient une enzyme peroxydase qui ne commence à agir que lorsque des molécules spécifiques pénètrent dans la paroi des capsules et soutiennent la réaction enzymatique. Pour contrôler le passage des substances, les chercheurs ont incorporé des protéines membranaires naturelles chimiquement modifiées dans la paroi des capsules. Celles-ci agissent comme des portes qui s’ouvrent en fonction de la concentration de glutathion dans la cellule. A une faible valeur de glutathion, les pores des protéines membranaires sont « fermés », c’est-à-dire qu’aucune substance ne peut passer. Si la concentration de glutathion dépasse un certain seuil, la porte des protéines s’ouvre et les substances provenant de l’extérieur peuvent passer à travers le pore dans la cavité de la capsule. Là, elles sont converties par l’enzyme à l’intérieur et le produit de la réaction peut quitter la capsule par la porte ouverte.

Les chercheurs ont choisi les embryons de poissons zèbres parce que leur corps transparent permet un excellent suivi des implants cellulaires sous un microscope lorsqu’ils sont marqués avec un colorant fluorescent. Après l’injection des organelles artificielles, elles ont été « mangées » par les macrophages et se sont donc introduites dans l’organisme. Les chercheurs ont ensuite été en mesure de démontrer que l’enzyme peroxydase piégée à l’intérieur de l’organite artificiel était activée lorsque le peroxyde d’hydrogène produit par les macrophages pénétrait par les portes protéiques.

Dans les sociétés vieillissantes, l’écart entre l’espérance de vie totale et l’espérance de vie en bonne santé devient un problème majeur. Le vieillissement chronologique est associé à une prévalence plus élevée de maladies liées à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, le diabète et les troubles athérosclérotiques avec ou sans comorbidités diverses, ce qui entraîne une détérioration de la qualité de vie en limitant les activités normales. Ainsi, le vieillissement est associé à plusieurs processus indésirables. Les mécanismes du vieillissement et des troubles liés à l’âge sont complexes et ne peuvent donc pas être appréhendés par une approche simple. Cependant, des études récentes ont indiqué un rôle central de la sénescence cellulaire dans la progression des troubles liés à l’âge.

On pense que la signalisation p53 joue un rôle central dans la sénescence cellulaire. Les cellules somatiques ont une durée de vie finie et finissent par entrer dans un état d’arrêt de croissance irréversible appelé « sénescence réplicative ». Les télomères sont des séquences nucléotidiques répétitives situées aux extrémités des chromosomes des mammifères qui subissent une réplication incomplète au cours de la division cellulaire, ce qui entraîne un raccourcissement des télomères. Parce que les télomères sont essentiels à la stabilité chromosomique et à la réplication de l’ADN, les dommages à l’ADN sont reconnus lorsque le raccourcissement du télomère dépasse la portée physiologique, ce qui déclenche la sénescence cellulaire, principalement par les voies de signalisation p53 ou p16. « La  » sénescence précoce induite par le stress  » est un autre type de sénescence cellulaire qui est déclenchée par divers signaux de stress. Il est également médiatisé par les voies de signalisation p53 ou p16.

Il a été rapporté que la p53 est augmentée dans le cœur défaillant, dans les vaisseaux âgés et dans la graisse viscérale des patients souffrant d’obésité ou d’insuffisance cardiaque. Des études ont indiqué un rôle pathologique de la sénescence cellulaire induite par la p53 dans le vieillissement et les troubles liés à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, les maladies athérosclérotiques, l’obésité et le diabète. Cependant, le rôle de la p53 dans le vieillissement et les maladies liées à l’âge fait l’objet d’une controverse. Dans certains milieux, il a été démontré que la signalisation p53 a un effet bénéfique en supprimant le vieillissement ; divers rapports suggèrent que les voies de signalisation p53/p21 régulent la sénescence cellulaire d’une manière qui dépend du contexte.

Fait intéressant, on a récemment rapporté que l’élimination des cellules sénescentes par manipulation génétique inhibait les changements dégénératifs liés à l’âge dans plusieurs organes de souris, comme le cœur et les reins. D’autres études ont identifié plusieurs agents pharmacologiques qui endommagent et éliminent sélectivement les cellules sénescentes, et ces composés ont été décrits comme des « agents sénolytiques« . Par exemple, un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques (ABT263) épuise les cellules souches hématopoïétiques sénescentes de la moelle osseuse et les cellules musculaires sénescentes dans un modèle chronologique de vieillissement, ce qui entraîne le rajeunissement de ces tissus. Des études ont montré que les cellules sénescentes endommagent leur environnement local et favorisent le remodelage tissulaire dans les troubles liés à l’âge, ce qui suggère que l’inhibition de la sénescence cellulaire et/ou l’élimination des cellules sénescentes pourraient être des thérapies de prochaine génération pour les maladies associées au vieillissement.

Les ROS et l’inflammation stérile chronique de bas niveau sont deux facteurs importants de la progression de la dysfonction vasculaire liée à l’âge. Les cellules sénescentes s’accumulent dans les artères avec le vieillissement, qu’une personne ait ou non des troubles vasculaires liés à l’âge. Avec le vieillissement, les tissus vasculaires des rongeurs et des humains montrent une élévation des niveaux de p16, p21, p38 phosphorylé et des cassures d’ADN double brin, en association avec une forte activité SA-β Gal. Il a été rapporté que l’expression de p53 et p21 est augmentée dans les artères des personnes âgées, ainsi que la décomposition structurelle des télomères connue sous le nom de décapuchonnage des télomères.

Les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) des patients atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) présentent les caractéristiques phénotypiques couramment observées dans les cellules sénescentes. L’hypertension est un facteur de risque établi pour les maladies athérosclérotiques, et il a été rapporté que la liaison de p53 au promoteur p21 est augmentée dans les artères des patients hypertendus. Alors que la longueur du télomère est comparable entre les patients hypertendus et les témoins, le décapuchonnage du télomère est deux fois plus élevé chez les patients hypertendus. Un modèle murin d’instabilité génomique a démontré la sénescence des cellules endothéliales et des CMVSV dans l’aorte, ainsi qu’une altération de la vasodilatation, une augmentation de la rigidité vasculaire et de l’hypertension.

Les cellules endothéliales sont d’une importance critique pour le maintien de l’homéostasie vasculaire et participent à diverses fonctions biologiques, y compris l’angiogenèse, la régulation de la pression artérielle, la coagulation et le métabolisme systémique. Les cellules endothéliales vieillissantes développent un phénotype dysfonctionnel caractérisé par une prolifération et une migration réduites, une expression réduite des molécules angiogéniques et une faible production d’oxyde nitrique (NO), qui est synthétisé par la NO synthase (NOS) et sert de médiateur de la vasodilatation. Des cellules endothéliales sénescentes ont été trouvées dans la plaque d’athérosclérose. Une étude d’autopsie de patients atteints d’une cardiopathie ischémique a révélé que l’activité de SA-β-gal est augmentée dans les artères coronaires. Dans les artères coronaires, l’activité de SA-β-gal est élevée dans les cellules situées à la surface de la lumière (probablement des cellules endothéliales). L’activité de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et du NO est réduite dans ces cellules par rapport aux jeunes cellules.

L’un des problèmes liés à l’augmentation des cellules sénescentes est le développement du phénotype sécrétoire associé à la sénescence, qui se caractérise par la production de cytokines pro-inflammatoires ayant un rôle causal dans le remodelage tissulaire. Dans les cellules endothéliales artérielles humaines à sénescence réplicative, les niveaux d’H2O2 et d’O2- sont élevés et la production de NO est réduite. On pense que des niveaux élevés de ROS dans les cellules endothéliales sénescentes accélèrent la sénescence. On rapporte que le vieillissement est lié à des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires en circulation, comme l’interleukine-6, le facteur de nécrose tumorale alpha et la protéine 1 qui attire les chimioattractants monocytes. Il est fort possible que l’accumulation de cellules endothéliales sénescentes dans les artères des personnes âgées induise une inflammation stérile chronique et un remodelage vasculaire, augmentant ainsi la susceptibilité aux maladies athérosclérotiques.

En conclusion, la sénescence des cellules vasculaires favorise le développement de troubles liés à l’âge, y compris l’insuffisance cardiaque, le diabète et les maladies athérosclérotiques, tandis que la suppression de la sénescence des cellules vasculaires améliore les caractéristiques phénotypiques du vieillissement dans divers modèles. Des résultats récents ont indiqué que l’appauvrissement spécifique des cellules sénescentes inverse les changements liés à l’âge. Bien que les réseaux biologiques contribuant au maintien de l’homéostasie soient extrêmement complexes, il semble raisonnable d’explorer les agents sénolytiques qui peuvent agir sur des composants ou tissus cellulaires spécifiques. Plusieurs essais cliniques d’agents sénolytiques sont actuellement en cours.

Les survivants d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques sont sujets au vieillissement prématuré, et une étude clinique pilote est conçue pour vérifier si le dasatinib et la quercétine (D + Q) peuvent supprimer le vieillissement chez ces patients (NCT02652052). Un autre essai clinique consiste à vérifier si D + Q réduit les cellules pro-inflammatoires obtenues par biopsie cutanée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (NCT02874989). De plus, un essai clinique est en cours pour déterminer si D + Q peut réduire la charge et la fragilité des cellules sénescentes chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, ainsi que pour améliorer la fonction des cellules souches mésenchymateuses dérivées des tissus adipeux (NCT02848131). Jusqu’à présent, seuls D + Q ont été évalués en milieu clinique, et aucun des essais cliniques en cours ne permet de vérifier si les agents sénolytiques peuvent inhiber les troubles cardiovasculaires. Cependant, il a été démontré que l’épuisement des cellules sénescentes supprime la progression pathologique de la plaque d’athérosclérose chez les rongeurs, ce qui suggère que les agents sénolytiques pourraient devenir un traitement de prochaine génération pour les troubles cardiovasculaires.

Une nouvelle étude suggère qu’au moins une partie des gains en espérance de vie au cours des dernières décennies pourrait être due à un changement dans le taux de vieillissement biologique, plutôt qu’au simple maintien en vie des personnes malades. « C’est la première preuve que nous avons de vieillissement retardé parmi un échantillon national d’Américains. Une décélération du processus de vieillissement humain, que ce soit par le biais d’une intervention environnementale ou biomédicale, rapprocherait le moment où la maladie liée au vieillissement et l’incidence de l’invalidité se rapprocherait de la fin de la vie. La prolongation de la durée de vie sans modifier le taux de vieillissement aura des conséquences néfastes. Les coûts des soins médicaux augmenteront, car les gens passent une plus grande partie de leur vie avec des maladies et des incapacités. Cependant, l’allongement de la durée de vie accompli par une décélération du processus de vieillissement entraînera une baisse des dépenses de santé, une productivité accrue et un plus grand bien-être ».

À l’aide des données de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III (1988-19994) et NHANES IV (2007-2010), les chercheurs ont examiné comment l’âge biologique, par rapport à l’âge chronologique, a changé aux États-Unis tout en tenant compte des contributions des comportements liés à la santé. L’âge biologique a été calculé à l’aide de plusieurs indicateurs du métabolisme, de l’inflammation et de la fonction des organes, y compris les taux d’hémoglobine, de cholestérol total, de créatinine, de phosphatase alcaline, d’albumine et de protéine C-réactive dans le sang, ainsi que des données sur la pression artérielle et la capacité respiratoire.

Bien que tous les groupes d’âge aient connu une certaine diminution de l’âge biologique, les résultats suggèrent que les gens ne sont pas tous pareils. Les adultes plus âgés ont connu les plus fortes diminutions de l’âge biologique, et les hommes ont connu des diminutions plus importantes de l’âge biologique que les femmes ; ces différences s’expliquent en partie par des changements dans le tabagisme, l’obésité et l’utilisation de médicaments. Le ralentissement du rythme du vieillissement et l’augmentation de l’espérance de vie ont d’importantes répercussions sociales et économiques. L’étude suggère que la modification des comportements de santé et l’utilisation de médicaments sur ordonnance ont en effet un impact significatif sur la santé de la population.

Les cellules souches embryonnaires humaines (CSE) représentent une source prometteuse pour les thérapies de remplacement cellulaire en raison de leur disponibilité, de leur pluripotence et de leur capacité illimitée d’autorenouvellement. Cependant, ils comportent aussi des risques de changement néoplasique, de prolifération incontrôlée et de différenciation à des types de cellules inappropriées. L’œil est avantageux pour l’étude de la thérapie cellulaire à base de CSEh, car il est accessible et confiné, et les cellules transplantées peuvent être surveillées directement in vivo, avec la possibilité d’être enlevées ou détruites s’il y a des signes de changement néoplasique. De plus, l’immunosuppression à long terme peut être administrée localement.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est caractérisée par une perte irréversible de cellules, d’abord de cellules épithélium pigmentaire rétinien (EPR), puis de cellules neurorétiniennes et choroïdiennes, et peut donc se prêter à la thérapie cellulaire à base de CSEh. Des suspensions de cellules RPE dérivées de la hESC (hESC-RPE) ont été transplantées chez des sujets humains atteints de DMLA sèche et de la maladie de Stargardt, mais l’étendue de la survie cellulaire et de la restauration de la vision demeure ambiguë.

Nous avons mis au point une monocouche hESC-RPE thérapeutique biocompatible sur une membrane synthétique enrobée, appelée ici  » patch « , pour la transplantation dans la DMLA sèche humide et au stade précoce. Le choix du matériau de la membrane et sa préparation, y compris le revêtement de vitronectine humaine, n’a pas été décrit précédemment à notre connaissance. Contrairement aux suspensions RPE, les cellules sur le patch sont totalement différenciées, polarisées et avec la barrière de jonction serrée formée, c’est-à-dire sous une forme proche de leur configuration d’origine. La membrane synthétique permet au patch d’être manipulé facilement et de manière robuste. Le principal inconvénient du patch est qu’il nécessite un outil d’administration spécifique et une chirurgie plus compliquée que les suspensions cellulaires, et l’utilisation de CSEh peut nécessiter une immunosuppression, contrairement à une source de cellules autologues.

L’essai clinique a été conçu comme une étude de phase 1, ouverte, de sécurité et de faisabilité de l’implantation d’un timbre hESC-RPE chez deux sujets atteints de DMLA humide aiguë et de déclin rapide récent de la vision. Pour des raisons de sécurité et pour obtenir un signal d’efficacité précoce, l’essai n’a porté que sur des patients atteints de DMLA humide sévère, bien que nous ayons l’intention d’étudier le patch RPE dans la DMLA sèche précoce à l’avenir. Nous avons signalé trois événements indésirables graves à l’organisme de réglementation. Il s’agissait de l’exposition de la suture de l’implant de fluocinolone utilisé pour l’immunosuppression, d’un décollement de la rétine et de l’aggravation du diabète à la suite de la prednisolone orale. Les trois incidents ont nécessité une réadmission à l’hôpital ; les deux premiers incidents ont nécessité une nouvelle intervention chirurgicale et le troisième a fait l’objet d’un traitement médical. Les trois incidents ont été traités avec succès. Les deux patients ont obtenu une amélioration de l’acuité visuelle la mieux corrigée de plus de 15 lettres 12 mois après la transplantation.

Bien qu’une période de 12 mois soit suffisante pour commencer à décrire la survie cellulaire et les résultats cliniques, elle est précoce en termes de surveillance de l’innocuité, en particulier pour la formation tardive de tératomes. Les patients seront suivis pendant cinq ans après la chirurgie. Ces deux cas précoces sont également instructifs car ils montrent un résultat encourageant malgré une maladie très avancée, ce qui augmente la complexité de la chirurgie et implique une neuro-rétination plus endommagée.

Il y a des années, les chercheurs ont remarqué que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ont des niveaux élevés de tau dans le liquide céphalorachidien qui entoure leur cerveau et la moelle épinière. Tau – sous la forme emmêlée ou non – est normalement conservé à l’intérieur des cellules, de sorte que la présence de la protéine dans le liquide extracellulaire était surprenante. Comme la maladie d’Alzheimer entraîne la mort de nombreuses cellules du cerveau, les chercheurs ont présumé que l’excès de tau à l’extérieur des cellules était un sous-produit des neurones mourants qui libèrent leurs protéines au fur et à mesure qu’ils se brisent et périssent. Mais il était également possible que les neurones produisent et libèrent plus de tau pendant la maladie.

Afin de trouver la source de la tau excédentaire, les chercheurs ont décidé de mesurer comment la tau était produite et éliminée des cellules du cerveau humain. Les chercheurs ont appliqué une technique connue sous le nom de Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK). Cette technique permet de suivre la vitesse à laquelle les protéines sont synthétisées, libérées et éliminées, et peut mesurer la production et la clairance dans des modèles de neurones en laboratoire et aussi directement chez les personnes dans le système nerveux central humain. À l’aide de SILK, les chercheurs ont découvert que les protéines tau apparaissaient systématiquement après un délai de trois jours dans les neurones humains en laboratoire. Le timing suggère que la libération de tau est un processus actif, sans rapport avec les neurones mourants.

De plus, en étudiant 24 personnes, dont certaines présentaient des plaques amyloïdes et des symptômes légers de la maladie d’Alzheimer, ils ont découvert une corrélation directe entre la quantité d’amyloïde dans le cerveau d’une personne et la quantité de tau produite dans le cerveau. Qu’une personne présente ou non des symptômes de la maladie d’Alzheimer, s’il y a des plaques amyloïdes, la production de ce tau soluble augmente. Les résultats constituent une étape vers la compréhension de l’interaction entre les deux protéines clés de la maladie d’Alzheimer – l’amyloïde et le tau. « Nous savions que les personnes qui avaient des plaques avaient des niveaux élevés de tau soluble. Ce que nous ne savions pas, c’est pourquoi. Ceci explique le pourquoi : « La présence d’amyloïde augmente la production de tau. »

Au cours des 40 dernières années, la recherche sur le vieillissement s’est concentrée sur les mécanismes qui sous-tendent l’impact bénéfique sur la santé d’une réduction soutenue de l’apport calorique en dessous des niveaux habituels, tout en maintenant un apport adéquat en nutriments essentiels. Les observations chez divers animaux de laboratoire indiquent que la restriction calorique (RC), qui commence tôt ou au milieu de la vie et se maintient pendant une grande partie de la durée de vie, augmente la longévité d’une grande variété d’espèces, mais pas toutes. Alors que le domaine de la recherche sur la RC attend avec impatience les données finales sur la durée de vie des deux colonies restantes de primates de la RC, malgré les différences dans la conception des études, les données actuelles appuient l’observation selon laquelle la RC soutenue prolonge la vie sans maladie chronique et favorise une fonctionnalité physique et mentale plus jeune. En ce qui concerne la RC chez l’homme, il existe peu d’essais cliniques contrôlés.

Divers mécanismes ont été proposés comme médiateurs des effets de la RC sur la durée de vie. Une théorie ancienne mais sans doute dominante soutenant l’allongement de la durée de vie avec la RC est un hybride entre deux hypothèses de longue date sur le vieillissement : le  » rythme de vie  » et les théories des  » dommages oxydatifs  » du vieillissement. Des données provenant d’études chez les rongeurs, les primates non humains et les humains indiquent que la RC entraîne une diminution du taux métabolique qui est supérieure à celle prévue en raison de la perte de masse tissulaire. Ce phénomène, appelé adaptation métabolique, a été associé à moins de dommages oxydatifs à l’ADN dans notre étude pilote de 6 mois sur la RC chez l’homme. Le domaine de la RC s’est également concentré sur la capacité de la RC à atténuer les changements liés à l’âge dans les facteurs physiologiques et endocriniens connus pour changer avec l’âge, tels que la température corporelle, l’insuline plasmatique, la DHEAS et les hormones thyroïdiennes, ainsi que les médiateurs endocriniens du ralentissement métabolique comme la leptine plasmatique.

La phase 1 de CALERIE ou l’évaluation complète des effets à long terme de la réduction de la consommation d’énergie ont été les premiers essais contrôlés randomisés pour tester les effets métaboliques de la RC chez les humains non obèses. Ensuite, l’étude de phase 2 de CALERIE, une prescription de RC de 2 ans à 25 % chez des volontaires non obèses, s’est avérée sûre et sans effets indésirables sur la qualité de vie. Il est important de noter que l’étude a confirmé la présence d’une diminution de la dépense énergétique quotidienne totale (EE) induite par la responsabilité d’entreprise. Cependant, dans le groupe CR par rapport au groupe témoin, le taux métabolique au repos ajusté pour la perte des masses graisseuses et non graisseuses n’était inférieur que pendant la phase de perte de poids. De plus, des réductions de la température corporelle centrale ont été notées dans le groupe CR, mais n’étaient pas différentes de celles des témoins, et les changements dans les dommages oxydatifs n’ont pas été évalués.

Nous avons émis l’hypothèse d’une réduction des dommages oxydatifs après 1 et 2 ans de RC. Pris ensemble avec un EE inférieur, de tels résultats parleraient en faveur des hypothèses de longue date du vieillissement biologique selon lesquelles un CR prolongé améliore l’efficacité énergétique au repos et entraîne donc une production moins réactive d’espèces d’oxygène et une réduction des dommages oxydatifs aux tissus et aux organes, donc une combinaison des théories du taux de vie et des dommages oxydatifs du vieillissement. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé une intervention comportementale hautement contrôlée et intensive ciblant un régime à 25 % de RC sur 2 ans et obtenu des mesures fiables de la composante la plus robuste de l’EE sédentaire quotidienne, c’est-à-dire le métabolisme énergétique pendant le sommeil, mesuré dans un calorimètre de la pièce. Les médiateurs hormonaux du métabolisme ont été mesurés en même temps que l’excrétion urinaire de F2-isoprostane comme indice de dommages oxydatifs.

Selon la théorie du rythme de vie, les individus qui sont les plus efficaces dans l’utilisation de l’énergie devraient connaître la plus grande longévité. Les études d’observation du vieillissement humain ont montré qu’un taux métabolique ajusté en fonction de la masse plus élevé (24hEE ou EE au repos) est associé au fardeau de la maladie et est un prédicteur de mortalité précoce. Les interventions ayant la capacité d’induire un ralentissement soutenu du métabolisme énergétique, comme la RC, devraient demeurer au centre de la recherche sur la longévité parce que les essais cliniques randomisés et les études de cohortes font défaut. Grâce à un phénotypage minutieux du métabolisme énergétique, des biomarqueurs du vieillissement et du stress oxydatif, cette modeste étude de deux ans sur la RC humaine a permis d’identifier une réduction du taux de vie ainsi qu’une réduction du stress oxydatif systémique. La durée de la RC imposée n’étant que de 2 ans, toute extrapolation ou spéculation sur l’impact de la RC sur la longévité chez l’homme est clairement limitée.

Notamment, de nombreux biomarqueurs du vieillissement (qui pourraient être une conséquence de l’amélioration globale du profil métabolique proportionnelle à la perte de tissu adipeux) ont également été améliorés chez ces jeunes individus en bonne santé. Il est clairement nécessaire de poursuivre les recherches sur la RC chez l’homme, car les données sur les primates non humains ne sont pas entièrement concluantes sur l’allongement de la durée de vie moyenne et maximale, mais fournissent des preuves solides d’avantages considérables pour la santé, y compris l’amélioration de la qualité de vie.