Les médicaments sénolytiques ont la perspective de cibler spécifiquement les cellules sénescentes et donc de rajeunir les tissus ou les organismes. Plusieurs composés ont été suggérés pour posséder des effets sénolytiques, y compris la navitoclax (ABT-263), la quercétine, le danazol et le riboside de nicotinamide. ABT-263 inhibe les membres de la famille des protéines BCL-2, qui sont des régulateurs cruciaux de la voie de l’apoptose. Il a été démontré que l’ABT-263 épuise les cellules sénescentes des cellules épithéliales des veines ombilicales humaines (HUVECs), des fibroblastes pulmonaires humains IMR90 et des fibroblastes embryonnaires murins, mais pas les pré-adipocytes primaires humains. Le danazol est un androgène synthétique à capacité d’élongation télomérique, qui a été utilisé pour cibler l’attrition accélérée des télomères – une caractéristique du vieillissement et de la sénescence. La quercétine est un activateur de protéasome aux propriétés anti-oxydantes qui déclenche l’apoptose par la voie BCL-2. Le riboside de nicotinamide augmente les niveaux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Des souris âgées supplémentées en riboside de nicotinamide ont révélé une augmentation de la durée de vie et des cellules souches musculaires rajeunies.

Les cellules primaires subissent un nombre limité de divisions avant d’entrer dans l’état de sénescence réplicative. Le processus de sénescence induit des changements dans la morphologie, le métabolisme, le phénotype sécrétoire et le potentiel de différenciation des cellules, ce qui a un impact significatif sur les résultats expérimentaux et affecte leur potentiel thérapeutique. Cela s’applique particulièrement aux cellules stromales mésenchymateuses (CSM), qui suscitent de grands espoirs dans le génie tissulaire et sont simultanément testées dans une multitude d’essais cliniques. Les CSM comprennent un sous-ensemble multipotent de cellules, capable de se différencier vers des lignées ostéogéniques, chondrogéniques et adipogènes. L’élimination sélective des MSC sénescentes des cultures pourrait améliorer la standardisation et l’efficacité des préparations cellulaires pour la thérapeutique cellulaire en médecine régénérative. Nous avons donc directement comparé la capacité sénolytique de l’ABT-263, de la quercétine, du danazol et du riboside de nicotinamide dans les CSM humaines au cours d’une culture à long terme.

Les effets de ces composés ont été analysés lors de l’expansion à long terme des CSM, jusqu’à la sénescence réplicative. De plus, nous avons déterminé l’effet sur les marqueurs moléculaires de la sénescence réplicative, comme la coloration de la bêta-galactosidase associée à la sénescence (SA-β-gal), l’attrition du télomère et les changements de méthylation de l’ADN associé à la sénescence. Les expériences ont révélé que l’ABT-263 avait un effet sénolytique significatif mais modéré. Ceci était conforme à la réduction de la coloration SA-β-gal dans les CSM sénescentes lors d’un traitement par ABT-263. Cependant, aucun des médicaments n’a eu d’effets significatifs sur le nombre maximum de doublons de population, la longueur des télomères ou les prédictions de sénescence épigénétique. Des quatre médicaments testés, seul l’ABT-263 a révélé un effet sénolytique chez les CSM humaines – et même le traitement avec ce composé n’a pas rajeuni les CSM en ce qui concerne la longueur du télomère ou la signature épigénétique de la sénescence. Il sera important d’identifier des médicaments sénolytiques plus puissants pour répondre aux grands espoirs de la médecine régénérative.

L’un des problèmes les plus troublants des lésions de la moelle épinière est que le corps humain ne reconstruit pas les nerfs une fois qu’ils ont été endommagés. D’autres animaux, par contre, semblent n’avoir aucun problème à réparer les neurones brisés. Les chercheurs ont étudié un amphibien connu sous le nom d’axolotl ou salamandre mexicaine. Les axolotls élevés en captivité sont fréquemment utilisés dans la recherche biologique, à la fois pour apprendre de la remarquable capacité de l’animal à régénérer des parties du corps et pour aider à éclairer les efforts de conservation.

Lorsqu’un axolotl souffre d’une lésion de la moelle épinière, les cellules gliales voisines passent à la vitesse supérieure, prolifèrent rapidement et se repositionnent pour reconstruire les connexions entre les nerfs et reconnecter la moelle épinière blessée. Par contre, lorsqu’un humain souffre d’une lésion de la moelle épinière, les cellules gliales forment un tissu cicatriciel qui empêche les nerfs de se reconnecter entre eux.

Les chercheurs ont retracé les mécanismes moléculaires à l’œuvre dans chaque cas. Ils ont découvert qu’une protéine particulière appelée c-Fos, qui affecte l’expression génétique, est essentielle aux processus que les axolotls utilisent pour réparer les nerfs blessés. Alors que les humains ont également c-Fos, chez les humains, la protéine fonctionne de concert avec d’autres protéines, dans la famille JUN, qui provoquent une gliose réactive des cellules, ce qui conduit à la formation de cicatrices. Dans les axolotls, ce circuit moléculaire est soigneusement régulé pour diriger les cellules gliales axolotl vers une réponse régénératrice.

« Notre approche nous permet d’identifier non seulement les mécanismes nécessaires à la régénération des salamandres, mais aussi ce qui se passe différemment chez l’homme dans les reprises de blessures. En plus de la régénération de la moelle épinière, notre travail se concentre également sur d’autres formes de régénération, y compris la cicatrisation sans cicatrices et la régénération des membres ».

La méthylation de l’ADN (DNAm) est un biomarqueur potentiel qui a suscité beaucoup d’intérêt au cours des dernières années. Il a été démontré que le temps chronologique provoque des changements prévisibles d’hypo- et d’hyperméthylation dans de nombreuses régions du génome et, par conséquent, la première génération de biomarqueurs du vieillissement basés sur l’ADNm a été mise au point pour prédire l’âge chronologique. L’algorithme basé sur le sang de Hannum et l’algorithme multi-tissus de Horvath produisent des estimations d’âge (âge ADNm) qui correspondent à l’âge chronologique pour les échantillons de toute la gamme d’âge. Néanmoins, bien que les estimateurs actuels de l’âge épigénétique présentent des associations statistiquement significatives avec de nombreuses maladies et affections liées à l’âge, l’ampleur de l’effet est généralement faible à modérée. Une explication est que l’utilisation de l’âge chronologique comme référence, par définition, peut exclure les sites CpG dont les schémas de méthylation ne présentent pas de fortes variations en fonction du temps, mais signalent plutôt le départ de l’âge biologique de l’âge chronologique. Il est donc important de saisir non seulement les sites CpG qui affichent des changements avec le temps chronologique, mais aussi ceux qui tiennent compte des différences de risque et d’état physiologique entre les individus d’un même âge chronologique.

Des travaux antérieurs par nous et d’autres ont montré que les  » mesures du vieillissement phénotypique « , dérivées de biomarqueurs cliniques, prédisent fortement les différences dans le risque de mortalité toutes causes confondues, la mortalité par cause spécifique, le fonctionnement physique, les mesures de performance cognitive et le vieillissement facial chez les personnes du même âge. Qui plus est, dans les données représentatives de la population, certaines de ces mesures se sont révélées être de meilleurs indicateurs de l’espérance de vie restante que l’âge chronologique, ce qui donne à penser qu’elles peuvent être une approximation des différences individuelles dans les taux de vieillissement biologique. Par conséquent, nous émettons l’hypothèse qu’un biomarqueur épigénétique plus puissant du vieillissement pourrait être développé en remplaçant la prédiction de l’âge chronologique par la prédiction d’une mesure de substitution de l' »âge phénotypique » qui, en soi, différencie le risque de morbidité et de mortalité chez les personnes du même âge.

En utilisant une nouvelle méthode en deux étapes, nous avons réussi à développer un biomarqueur du vieillissement basé sur l’ADNm qui est hautement prédictif de presque tous les résultats de morbidité et de mortalité que nous avons testés. La formation d’un prédicteur épigénétique de l’âge phénotypique au lieu de l’âge chronologique a permis d’améliorer considérablement les prévisions de mortalité et d’espérance de vie par rapport à la première génération de biomarqueurs d’âge chronologique basés sur l’ADNm. Il s’agit de la première étude à démontrer de façon concluante que les biomarqueurs du vieillissement de l’ADNm sont hautement prédictifs des maladies cardiovasculaires et coronariennes. La nouvelle mesure, DNAm PhenoAge, suit également l’âge chronologique et se rapporte au risque de maladie dans les échantillons autres que le sang total. Enfin, nous constatons que le PhénoAge ADNm d’un individu, par rapport à son âge chronologique, est modérément héréditaire et est associé à l’activation de la pro-inflammatoire, l’interféron, la réparation des dommages à l’ADN, la signalisation transcriptionnelle/translationnelle, et divers marqueurs de l’immunosénescence : un déclin des cellules T naïves et une longueur de télomère leucocytaire raccourcie.

Dans une nouvelle étude réalisée chez la souris, les chercheurs ont découvert une explication pour expliquer pourquoi l’exercice pourrait être bénéfique : il stimule le cœur, pour produire de nouvelles cellules musculaires, à la fois dans des conditions normales et après une crise cardiaque. Le cœur humain a une capacité relativement faible à se régénérer. Les jeunes adultes peuvent renouveler environ 1 % de leurs cellules musculaires cardiaques chaque année, et ce taux diminue avec l’âge. La perte de ces cellules est liée à l’insuffisance cardiaque, de sorte que les interventions qui augmentent la formation de cellules ont le potentiel d’aider à la prévenir.

« Nous voulions savoir s’il existe un moyen naturel d’améliorer la capacité de régénération des cellules du muscle cardiaque. Nous avons donc décidé de tester la seule intervention que nous savons déjà sûre et peu coûteuse : l’exercice. » Pour tester ses effets, les chercheurs ont donné à un groupe de souris en bonne santé l’accès volontaire à un tapis roulant. Laissées seules, les souris couraient environ 5 kilomètres par jour. L’autre groupe en bonne santé n’avait pas les privilèges d’un tel gymnase et restait sédentaire.

Pour mesurer la régénération cardiaque dans les groupes de souris, les chercheurs ont administré un produit chimique marqué qui a été incorporé dans de l’ADN nouvellement fabriqué alors que les cellules se préparaient à se diviser. En suivant l’ADN marqué dans le muscle cardiaque, les chercheurs pouvaient voir où les cellules étaient produites. Ils ont découvert que les souris qui faisaient de l’exercice fabriquaient plus de 4,5 fois le nombre de nouvelles cellules du muscle cardiaque, tout comme les souris sans tapis roulant. Après avoir subi une crise cardiaque, les souris ayant accès à un tapis roulant couraient encore 5 kilomètres par jour, volontairement. Par rapport à leurs homologues sédentaires, les souris en exercice ont montré une augmentation de la surface du tissu cardiaque où de nouvelles cellules musculaires sont fabriquées. Les chercheurs ont maintenant l’intention de déterminer quels mécanismes biologiques lient l’exercice à une activité régénératrice accrue dans le cœur.

La recherche suggère que l' »inflammation » joue un rôle clé dans le vieillissement ; de nombreuses publications suggèrent également que parmi les diverses sources de cette inflammation chronique liée à l’âge, l’accumulation de cellules sénescentes et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence qu’elle produit est le principal coupable. Que peut-on s’attendre à voir si des thérapies visant à éliminer ces cellules problématiques sont utilisées chez les gens ?

J’ai un point de vue différent de celui de la majorité. J’étais l’un des grands fans des cellules sénescentes, et j’étais inspiré à 100% par l’idée de les trouver, de les éradiquer et de les utiliser pour le rajeunissement. Cependant, après avoir passé plusieurs années très concentrées sur une étude approfondie des cellules sénescentes in vivo, nous nous sommes rendu compte que pour une grande partie de la durée de vie de la souris, nous ne pouvons tout simplement pas trouver ces cellules. Ce n’est pas parce que celles-ci n’existent pas ; je pense qu’elles apparaissent assez fréquemment au cours de notre vie et de celle des souris, mais elles sont très efficacement éradiquées par le système immunitaire.

Que les changements dans l’inflammation in vivo avec l’âge soient dus à l’activité des cellules sénescentes est une grande question, car lorsque nous avons essayé de trouver ces cellules dans, par exemple, un organisme irradié, la plupart des cellules que les gens pensaient être sénescentes avant l’existence des biomarqueurs conventionnels semblaient n’être que des parties du système immunitaire, qui dysfonctionne avec le vieillissement et a créé l’apparence des cellules sénescentes. Les macrophages deviennent souvent positifs pour les biomarqueurs des cellules sénescentes, et les personnes qui utilisent ces biomarqueurs sans regarder attentivement les appellent sénescentes. Vous pourriez dire que cela n’a pas d’importance parce que tout le concept n’a pas beaucoup changé ; qui se soucie du nom que vous donnez à ces cellules ? Si certaines cellules avec certaines propriétés s’accumulent avec la vie et si elles sécrètent quelque chose de mauvais, le concept est toujours intact, et je suis d’accord avec cela.

Cependant, connaissant la nature de ces cellules, nous pouvons choisir la bonne arme contre elles, et tant que nous essayons de tuer les cellules que nous pouvons rendre sénescentes en culture et penser que nous tuons les mêmes cellules in vivo, je pense que nous sommes sur la mauvaise voie. C’est mon premier problème ; mon deuxième problème est que l’accumulation de cellules sénescentes signifie un mauvais fonctionnement du système immunitaire parce que le système immunitaire normal s’en débarrasse très efficacement. Si vous tuez une cellule qui ne peut pas être éliminée par le système immunitaire, vous ne vous débarrassez pas de ces déchets potentiels ; vous les transformez en un autre type de déchets. Parce que pour éradiquer une cellule sénescente, quelque chose a besoin de la trouver et de la manger, de l’avaler, comme un macrophage.

Si cette fonction ne fonctionne pas très bien et que vous aidez simplement le système immunitaire en tuant ces cellules, elles restent à l’endroit où elles se trouvaient ; elles sont simplement mortes. Peut-être que c’est bon ou pas ; peut-être que cela aidera en effet une autre branche du système immunitaire à se nettoyer. Je pense, en général, que ce n’est pas évident ; tout d’abord, il n’est pas évident pour moi que les cellules sénescentes sont uniques en créant l' »odeur » de déchets qui mène à l’inflammation ou si c’est seulement l’un des nombreux types de cellules qui s’endommagent et s’accumulent avec l’âge. Je ne suis pas sûr que le fait de les tuer physiquement aide vraiment à améliorer la situation, car vous créez une vague de restes dont il faut aussi prendre soin.

Personnellement, j’ai choisi une approche pour investir dans le système immunitaire et réparer sa fonction afin qu’il puisse mieux faire son travail, au lieu de penser que nous pouvons le remplacer. Jusqu’à présent, en médecine, la substitution de la fonction perdue n’a bien fonctionné qu’en orthopédie, mais pas dans d’autres domaines. Par conséquent, je pense que nous devons soit investir dans un mécanisme qui bloque l’apparition des cellules sénescentes, soit investir dans le mécanisme d’éradication naturelle pour améliorer le fonctionnement du système immunitaire. Par exemple, si la partie du système immunitaire qui est responsable de l’élimination des cellules sénescentes est épuisée, vous pouvez toujours essayer de rediriger l’immunité adaptative contre elles par la vaccination ; je verrais cela comme une chose plus attrayante.