Mal de dos et FOXO, une équation anti-âge !

On ne cesse de répéter que le vieillissement est un facteur de risque majeur du développement de nombreuses pathologies neurodégénératives, cardiovasculaires ou des cancers. Mais le vieillissement s’accompagne aussi très souvent de l’apparition de douleurs musculo-squelettiques. Parmi elles, les lombalgies, des douleurs au niveau lombaire de la colonne vertébrale, sont extrêmement fréquentes. Les lombalgies constituent le groupe de trouble musculo-squelettique le plus répandu et on estime que jusqu’à 75% de la population sera touchée [1]. Par ailleurs, jusqu’à 23 % de ces douleurs sont chroniques, c’est-à-dire installées depuis plus de 3 mois et devenant ainsi un mal très invalidant (perte sévère de la mobilité) [1]. A l’origine de cette douleur chronique, la dégénérescence du disque intervertébral (DIV), un disque de cartilage se trouvant entre les vertèbres et permettant, notamment, d’amortir les chocs de la colonne vertébrale. Ce sont des changements du nombre de cellules et de leur phénotype, ainsi qu’une atteinte des fonctions biochimiques des différentes structures du DIV (l’annulus fibrosus et le nucleus pulposus) qui vont entraîner sa dégradation [2]. Cependant, les mécanismes moléculaires en amont de ces changements sont très peu connus.

Dans une nouvelle étude [3], des scientifiques se sont concentrés sur l’étude des protéines FOXO (Forkhead box O) dans la dégénérescence des disques intervertébraux. Ces protéines sont des facteurs de transcription, jouant un rôle dans l’homéostasie cellulaire et le maintien de populations cellulaires, et plus généralement dans le développement, le vieillissement et la longévité [2,4,5]. Il a de plus été récemment rapporté que l’expression de certaines de ces protéines était réduite au sein de disques intervertébraux dégénérés chez l’homme et lors du vieillissement de la colonne vertébral chez la souris [6]. Ces caractéristiques ont poussé les chercheurs à étudier le rôle des protéines FOXO dans la dégénérescence discale [3].

Les protéines FOXO contrôlent l’homéostasie des disques intervertébraux

Les expériences ont été menées sur des modèles murins déficients en protéines FOXO. Une délétion totale de toutes les isoformes de FOXO au sein des DIV a conduit à la dégénérescence des disques intervertébraux. Cette dégradation est pilotée par la perte de nombreuses cellules dans le noyau central (nucleus pulposus) du disque. De même, en induisant des délétions uniques de chaque isoforme de FOXO, il est apparu que FOXO1 et FOXO3 dominaient dans la structure du disque et tenaient un rôle important dans l’homéostasie. La pauvreté en FOXO des disques a aussi été associée à une autophagie défectueuse et une diminution des défenses antioxydantes. Enfin, il a été montré que ces facteurs de croissance induisent la résistance aux stress oxydatif et inflammatoire des cellules du nucleus pulposus [3]. Les facteurs de transcription FOXO sont donc des régulateurs importants de l’homéostasie du DIV.

Dans cette étude, les chercheurs se sont penchés sur le rôle des protéines FOXO lors du vieillissement des disques intervertébraux. Les expériences ont montré que ces facteurs de transcriptions jouent un rôle prépondérant dans le maintien de l’homéostasie des disques intervertébraux, et que leur déficience au sein des différentes structures des DIV entraînait une dégénérescence discale.  Il s’agit ici, à la connaissance des chercheurs, de la première étude à fournir la preuve que ces facteurs de croissance régulent l’homéostasie et le vieillissement des disques intervertébraux [2]. A travers leurs recherches, les scientifiques ont montré que cibler les protéines FOXO pouvait devenir une stratégie thérapeutique dirigée pour retarder la dégénérescence liée à l’âge des disques intervertébraux, à l’origine des douleurs lombaires chroniques.

Références :

[1] https://www.lombalgie.fr

[2] Tiffany Kadow MD, Gwendolyn Sowa MD, PhD, Nam Vo PhD, James D. Kang MD, Molecular Basis of Intervertebral Disc Degeneration and Herniations: What Are the Important Translational Questions? Clin Orthop Relat Res (2015) 473:1903–1912 DOI 10.1007/s11999-014-3774-8

[3] Alvarez‐Garcia O, Matsuzaki T, Olmer M, et al. FOXO are required for intervertebral disk homeostasis during aging and their deficiency promotes disk degeneration. Aging Cell. 2018;e12800. https://doi.org/10.1111/acel.12800

[4] Rute Martins, Gordon J. Lithgow and Wolfgang Link, Long live FOXO: unraveling the role of FOXO proteins in aging and longevity, Aging Cell (2016) 15, pp196–207

[5] Ashley E. Webb and Anne Brunet, FOXO transcription factors: key regulators of cellular quality control, Trends Biochem Sci. 2014 April ; 39(4): 159–169. doi:10.1016/j.tibs.2014.02.003

[6] Alvarez‐Garcia, O., Matsuzaki, T., Olmer, M., Masuda, K., & Lotz, M. K. (2017). Age‐related reduction in the expression of FOXO transcription factors and correlations with intervertebral disc degeneration. Journal of Orthopaedic Research, 35, 2682–2691