Comme nous l’avons vu précédemment, de nombreux facteurs influencent l’impact du jeûne ou de la restriction calorique sur le vieillissement et la santé en général. Parmi le très grand nombre de pistes, j’ai choisi de parler d’une famille de protéines en particulier, mais cela ne veut en aucun cas dire que cela représente le seul moyen d’optimisation. Ces protéines sont nombreuses et ont un impact fort ! Ce sont les sirtuines :

Les sirtuines (SIRTs) sont une famille de protéines impliquées dans plusieurs processus de régulation tels que le métabolisme cellulaire, ou le vieillissement. Ces protéines sont extrêmement bien conservées au sein du vivant. En effet, ce sont des homologues de la protéine Sir2, la première protéine découverte de cette famille présente dans les levures. Cette protéine joue un rôle dans l’augmentation de l’espérance de vie de la cellule, en particulier en conditions de restriction calorique [1 ; 2] en agissant sur la régulation de plusieurs gènes. La réponse au jeûne en dépend peut-être !
Au cours des recherches, il a été découvert que Sir2 était une deacylase NAD-dépendante [3 ; 4]. Cela signifie que l’action de l’enzyme dépend de la présence de NAD (Nicotinamide Adénine Dinucléotide).

Cette influence est, en partie, dûe à l’action des sirtuines sur les histones (protéines associées à l’ADN permettant de le compacter en chromatine), modifiant la lecture de l’ADN et donc l’expression des gènes. Leur activité de déacétylase (entraînant la perte d’un groupement acétyle) est la plus documentée actuellement [6]. L’acétylation et la désacétylation des histones jouent un rôle majeur dans la régulation de l’expression des gènes.

La régulation de ce gène par l’insuline et les niveaux d’expression de mTOR le lie fortement à notre alimentation. S’il peut avoir un impact sur notre vieillissement, c’est notamment parce que SIRT1 est chargé de la régulation de l’ADN à plusieurs niveaux : au niveau de la transcription en influençant les histones, (protéines permettant la compaction de l’ADN en chromosomes) ainsi qu’au niveau des réparations des erreurs lors des recombinaisons en recrutant des “aides”, comme les protéines NBS1 et Rad51 sur le lieu du crime [9]. Un rôle dans la régulation de l’ARN a aussi été attribué à SIRT1. Ce type de régulation est capital pour le maintien des fonctions de l’organisme, et leur dysfonctionnement entraîne des complications souvent en lien avec le vieillissement, comme les cancers.

Les différences génétiques entre espèces, ou variabilité inter-espèces, sont une des problématiques liée à l’efficacité des traitements et l’impact de telle ou telle intervention sur une espèce non testée (comme l’humain, pour des raisons éthiques). Grossièrement, la distance génétique entre deux espèces peut donner une idée de leur similarité fonctionnelle. Ce raisonnement est parfois trompeur car les mutations de chaque individu sont aléatoires puis sélectionnées selon leur environnement, leur accès à la nourriture, leur reproduction, etc… C’est le principe de sélection. Des mutations accumulées depuis des millions d’années entraînent obligatoirement des divergences quant au fonctionnement du corps et par conséquent quant aux réponses à diverses stimulations comme la restriction calorique ou le jeûne.

C’est pour ces raisons que l’on ne peut pas transposer les résultats obtenus sur des espèces, comme les souris, à une autre, comme l’humain, et attendre un résultat équivalent.
Même des résultats sur le chimpanzé ne seraient peut-être pas assez proches des résultats “moyens” attendus chez l’humain. Le chimpanzé et l’humain ont pourtant 98,8% de leur génome en commun. Le régime alimentaire, le mode de vie, les besoins, la taille, la masse, tous ces facteurs sont révélateurs des différences que l’on peut observer, au-delà du phénotype.

Pour palier à ce problème, on peut réaliser des tests sur des cellules humaines directement, mais évidemment pas sur un organisme entier. Les organes sur puce peuvent représenter un bon intermédiaire en reproduisant le plus fidèlement possible les fonctionnalités d’un organe (poumons, coeur, cerveau,…), le tout en utilisant des cellules humaines. Des développement dans ce domaine pourraient même permettre de placer ces organes artificiels en série et reconstruire un modèle corporel global.

La nécessité des tests cliniques montre bien que nous ne pouvons pas généraliser les résultats obtenus d’un humain à l’autre non plus. Si les tests sont réalisés sur un petit échantillon d’individus et non répliqués, ils sont peu robustes et sujets aux fluctuations statistiques. Tout humain peut être porteur d’une mutation, même une simple erreur sur une base (un SNP) qui entraînerait, à titre d’exemple, une réaction imprévue à un médicament.

Il existe tout de même une très grande similarité au sein de notre espèce. Deux individus humains partagent au moins 99,5% de leur génome. Cependant le génome n’est pas “lu” de la même façon entre deux individus d’une même espèce, et ce, en fonction de facteurs environnementaux par exemple. C’est l’épigénétique, Impliquée dans les sirtuines comme vu plus haut.

L’épigénétique détermine quelle partie de l’ADN sera traduite ou non dans tel ou tel contexte. Ces processus sont gérés (grâce aux sirtuines par exemple) via des groupes qui vont se lier à l’ADN ou aux histones, comme les groupes méthyles, qui entraîneront une méthylation. La méthylation d’une histone pourra changer la conformation/compaction de la chromatine et la rendre inatteignable par la machinerie cellulaire en charge de traduire l’ADN [11].

Le microbiote, l’ensemble des micro-organismes qui cohabitent dans et sur nos corps, est aussi une source de variabilité très importante. Aucun d’entre nous n’a le même microbiote et les espèces qui colonisent notre corps jouent des rôles dans la digestion, la production de protéines, la synthèse de vitamines, leur activité enzymatique…[13]. Ces variations entraînent donc également des réponses différentes entre deux individus, à un médicament par exemple.

Tous ces facteurs expliquent les différentes réactions à un médicament, les allergies, la différence d’impact et de réponses aux techniques de jeûne.
Il y a aujourd’hui la nécessité d’une médecine personnalisée pour créer des “groupes” par similarité génétique (incluant la génétique microbiotique) et permettre une médecine plus précise, plus efficace. 

Le genre et le sexe biologique sont étroitement corrélés et ceci influence aussi notre biologie et la santé. Les différences de traitements dans le domaine médical et la complexité de la problématique mènent à des variations dans la mortalité de certains cancers par exemple [17], ou encore des différences de prise en charge et donc de mortalité accrue des infarctus chez les femmes [17].
Il est clair que s’il existe des différences dans les réponses à différents jeûnes chez les individus de même sexe, les différences entre mâles et femelles sont également grandes et peuvent influencer les résultats d’études sur le jeûne.

Le problème est le même pour les autres espèces évidemment et certaines études en immunologie par exemple ne font même pas état du sexe des animaux utilisés dans le cadre des travaux. Il y a une prédominance de mâles pour des questions économiques.

L’utilisation des cellules pour comprendre les différences sexuelles biologiques est donc une tâche très complexe, car elle nécessite souvent une sur simplification et entraîne donc des biais.
Les lignées cancéreuses ont souvent des anomalies chromosomique. La lignée A549 par exemple, dont 40% des cellules ont perdu le chromosome Y, était une lignée mâle à l’origine [17]. De plus, les différences que l’on observe entre une cellule XX (femelle) et XY (mâle) peuvent être dues à bien d’autres facteurs que le sexe dont nous avons parlé plus haut.

Même avec un mode de vie “optimal” pour la longévité, les limites génétiques nous empêchent de vivre drastiquement plus qu’actuellement [15]. La santé ne dépend pas simplement des heures auxquelles nous mangeons (jeûne), mais également de ce que nous mangeons, en quelle quantité, de notre activité physique, mais aussi de notre biologie (génome, épigénome).

Il est possible que l’adhésion ou l’intérêt porté au jeûne entraîne une réflexion plus large sur la composition de sa diète et son mode de vie général comme l’activité physique, le sommeil… Cette démarche est en soi enviable en terme de prévention, de santé publique et de prise de conscience.